Signaltransduktion der Angiotensin II-vermittelten Steigerung der TGF[beta]-Expression in adulten ventrikulären Kardiomyozyten

In der vorliegenden Arbeit wurden zum erstenmal entscheidende intrazelluläre Signalschritte beschrieben, die in Kardiomyozyten für eineAngiotensin II-vermittelte Steigerung der TGF[beta]-Expression verantwortlich sind. TGF[beta] ist ein Zytokin, welches autokrin dieAnsprechbarkeit von Herzmuskelzellen für andere hypertrophe Stimuli erhöht. Die erhöhte Expression von TGF[beta] spielt wahrscheinlicheine wichtige Rolle bei der Ausbildung einer pathologischen Herzhypertrophie und der daraus entstehenden Herzinsuffizienz. Diese Studie zeigt, daß nach Angiotensin II-Induktion initial ein Redox-sensitiver Schritt unter Beteiligung einer NAD(P)H-Oxidase abläuft.Es sind zwei Typen der NAD(P)H-Oxidase bekannt, die sich in ihren Untereinheiten unterscheiden; der glattmuskuläre und der leukozytäreTyp. Die hier untersuchte NAD(P)H-Oxidase weist Charakteristika des glattmuskulären Typs auf. Als Folge dieses Redox-sensitivenZwischenschrittes kommt es zur Aktivierung einer Proteinkinase C und einer nicht näher charakterisierten Tyrosinkinase. Als eine weitereStufe in der Enzymkaskade konnte eine vermehrte Phosphorylierung der p38 MAP-Kinase, einem Mitglied der "mitogen aktiviertenProteinkinasen", durch Angiotensin II nachgewiesen werden. Eine Zunahme des Phosphorylierungsgrades dieser MAP-Kinase ist alsAusdruck gesteigerter Aktivität zu werten. Distal der p38-MAP-Kinase-Aktivierung kommt es zu einer Aktivierung des TranskriptionsfaktorsAP1 und dadurch zu einer gesteigerten Expression von TGF[beta]. Die Erkenntnis dieser Studie, daß ein Redox-sensitiver Schritt ein Schlüsselelement der Signaltransduktion von Angiotensin II zurTGF[beta]-Expression bildet, wirft ein neues Licht auf die Rolle des myokardialen Redoxzustandes für die Ausbildung einerMyokardhypertrophie. Es kann vermutet werden, daß antioxidative Therapie die myokardiale TGF[beta]-Expression reduzieren und damiteine pathologische Myokardhypertrophie begrenzen kann.