Charakterisierung der zellulären Stressantwort in embryonalen im Vergleich zu adulten Kardiomyozyten bei mitochondrialer Dysfunktion

Abstract

Mitochondrien als zelluläre Energielieferanten sind wesentlich an der Pathogenese verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt. Mit seinem hohen Energiebedarf ist das Herz auf eine regelrechte Funktion der Zellorganelle angewiesen. Doch insbesondere mit zunehmendem Alter kommt es zu mitochondrialen Funktionseinschränkungen. Mitochondriale Dysfunktionen äußern sich unter anderem in einer erhöhten Konzentration von ROS und einer verminderten Bildung von ATP. Mit kardiovaskulären Erkrankungen als eine der Haupttodesursachen weltweit, können die Erkenntnisse über das zelluläre Überleben im Hinblick auf eine Schädigung der Mitochondrien wichtige therapeutisch und präventive Optionen bieten. Durch ihre Beteiligung an der Pathogenese kardialer Erkrankungen rücken Mitochondrien daher immer wieder in den Fokus der sogenannten Kardioprotektion. Die Ergebnisse unserer Arbeit bestätigen die Unterschiede embryonaler und adulter Kardiomyozyten bei einer mitochondrialen Dysfunktion. Embryonale Kardiomyozyten zeigen eine hohe Resistenz gegenüber einer Komplex-III-Inhibition. Die Phasenkontrastmikroskopie zeigt einen konfluenten und synchron schlagenden Zellverbund ohne den Nachweis eines signifikanten Zellverlustes in der Zellzählung, trotz einer nachweislich vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffe. Dabei aktivieren die embryonalen Kardiomyozyten verschiedene molekulare Schutzmechanismen, darunter die Integrated-Stress-Response, die Heat-Shock-Response, antioxidative Proteine und Enzyme oder auch die ER-Stress-Achse. Dabei handelt es sich um Signalwege zur Aufrechterhaltung der zellulären Integrität und der Proteinhomöostase. Im Gegensatz dazu kommt es bei adulten Kardiomyozyten bereits bei deutlich geringeren Konzentrationen des verwendeten Inhibitors schnell zu einem Zellverlust. Auch im Hinblick auf die Aktivierung der verschiedenen Signalwege zeigen sie deutliche Unterschiede zu den embryonalen Kardiomyozyten, sodass sich daraus mögliche Erklärungen der verminderten Toleranz adulter Kardiomyozyten ergeben. Sowohl für die pränatale Entwicklung des Herzens, als auch für das Verständnis und den Umgang mit kardiovaskulären Erkrankungen im Alter, kann eine genauere Differenzierung der molekularen Hintergründe und der zellulären Veränderungen bei mitochondrialen Funktionseinschränkungen wesentliche Möglichkeiten bieten.