Speziesunterschiede und Inhibitionscharakterisierung der Interaktion zwischen HBV/HDV und dem spezifischen Rezeptor NTCP
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Das Na + /Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP, SLC10A1) ist in seiner physiologischen Rolle von wesentlicher Bedeutung für die Aufrechterhaltung der enterohepatischen Zirkulation der Gallensäuren. NTCP transportiert Gallensäuren aus dem Blut in die Leberzellen hinein. NTCP wird exklusiv nur von Leberzellen exprimiert und ist dort in der dem Blut zugewandten Membran der Hepatozyten lokalisiert. Seine gewebespezifische Expression und physiologische Bedeutung als Membrantransporter für Gallensäuren machen NTCP zu einem geeigneten Ziel an der Zelloberfläche für Substanzen und Lebensformen, die spezifisch die Leber als Ziel haben. Vermutlich genau deshalb hat es sich für das Hepatitis B Virus (HBV) und das Hepatitis Delta Virus (HDV) im Laufe der Evolution bewährt, NTCP als Rezeptor für den Viruseintritt zu kapern. Durch die Entdeckung der hochspezifischen Rezeptorfunktion von NTCP für HBV und HDV wurde die Grundlage für die Forschung an neuen Therapiemöglichkeiten für HBV gelegt. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass Gallensäuren und bekannte Inhibitoren der Transportfunktion von NTCP mit der HBV-Infektion interagieren können und es schien zunächst, dass eine Blockade der HBV Infektion stets mit der Blockade der physiologischen Transportfunktion einhergeht. Um die Mechanistik dieser Virus-Rezeptor-Bindung besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit die NTCP/Ntcps verschiedener nahe verwandter Spezies kloniert, verglichen und auf ihre Funktion als Rezeptoren für HBV, HDV und WMHBV (Woolly Monkey Hepatitis B Virus) untersucht. Das WMHBV wurde in die Untersuchungen mit einbezogen, weil durch die Klonierung von Ntcps aus Alt- und Neuweltaffen naheliegend war, auch die Wirtsspezifität eines Neuwelt-Hepadnavirus zu untersuchen. In unseren Studien zeigte sich, dass die Aminosäure an der Position 158 des Ntcps der entscheidende Faktor für die Wirtsspezifität aller untersuchten Viren war und die Gruppe der Altweltaffen klar abgrenzt. Alle Altweltaffen tragen die Variante 158R und sind infektionsresistent, während die anderen Gruppen mit der Variante 158G empfänglich sind. Durch diese Entdeckung konnten wir gezielte Mutationen am humanen NTCP an der Stelle 158 untersuchen und kamen zu dem Ergebnis, dass NTCP durch Mutation von lediglich einer Aminosäure resistent gegenüber HBV-, HDV- und WMHBV-Infektion gemacht werden kann. Gleichzeitig jedoch blieb die Transportfunktion für Gallensäuren weitestgehend unberührt. Wir schließen daraus, dass es möglich ist, Arzneistoffe zu entwickeln, welche diesen Effekt nachahmen und dadurch die physiologische Transportfunktion von NTCP unberührt lassen, während sie effektiv Schutz gegenüber HBV oder HDV Infektion bieten.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Gießen : http://www.dvg.net/ DVG Service GmbH