Konsequenzen einer Telomerase-Defizienz in Alveolarepithelzellen in vitro und in Mausmodellen in vivo – Korrelation zu Pathogenitätsmechanismen der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose

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2025

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https://doi.org/10.22029/jlupub-20844

Abstract

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine interstitielle Lungenerkrankung des mittleren bis höheren Lebensalters mit sehr schlechter Prognose. Die Pathogenese ist noch unbekannt, aktuell geht man jedoch davon aus, dass die IPF durch eine aberrante Wundheilung bei repetitiver Schädigung des Alveolarepithels entsteht. Es ist bekannt, dass sowohl familiäre als auch sporadische IPF-Fälle mit verkürzten Telomeren und mit einem alveolärepithelialen endoplasmatischem Retikulum (ER)-Stress einhergehen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob Telomerverkürzung in den Lungen von F3 Terc(-/-)-Mäusen und im mit dem Telomeraseinhibitor BIBR1532 behandelten Typ-II-Zellmodell A549 ER-Stress auslösen kann. Zudem wurde untersucht, mit welchen weiteren Veränderungen der Gen- und Proteinexpression die Telomerverkürzung einhergeht und ob allein durch verkürzte Telomere eine Lungenfibrose induziert werden kann. In den F3 Terc(-/-)-Mäusen konnte keine spontane Fibroseentwicklung und nur eine minimale UPR beobachtet werden. Es konnte jedoch eine Kolokalisation der UPR-Marker mit dem Typ-II-Zellmarker Surfactantprotein C nachgewiesen werden. Im A549-Zellmodell der Telomerase-Inhibition zeigte sich dagegen eine deutlich stärkere ER-Stressantwort mit signifikant verstärkter Expression der für Proteine der UPR codierenden Gene. Oxidativer Stress ließ sich in den Lungen der Terc(-/-)-Mäuse vermehrt nachwiesen. Als denkbarer Verursacher zeigte sich eine verringerte Expression von für Peroxiredoxine kodierenden Genen. Weiterhin führte die Telomerverkürzung im Mausmodell zu gestörter Surfactantproteinsynthese und -prozessierung sowie zur Entwicklung eines diskreten Lungenemphysems mit Verlust von Typ-II-Zellen und Aktivierung von Signalwegen der Seneszenz und Apoptose. Deren Aktivierung ließ sich auch in vitro im Typ-II-Zellmodell A549 nachweisen und kann den Typ-II-Zellverlust erklären. Zudem fand sich in den Lungen der Terc(-/-)-Mäuse eine verstärkte Expression proinflammatorischer und profibrotischer Marker. Dies ließ sich in den Telomerase-inhibierten A549-Zellen reproduzieren. Möglicherweise sind seneszente Typ-II-Zellen eine Hauptquelle profibrotischer Mediatoren. Die ausbleibende Fibroseentwicklung im Mausmodell könnte durch die im Vergleich zum Menschen selbst im F3-Modell noch immer deutlich längeren murinen Telomere erklärt werden. Einen weiteren Einflussfaktor dürfte die kompensatorische Aktivierung antifibrotischer Signalwege darstellen. Es fanden sich in beiden Modellen erhöhte Level an Sirtuin 1– mRNA bzw. Sirtuin 1-Protein. Sirtuin-1 ist ein Deacetylase, die antifibrotische und antiapoptotische Wirkung ausübt. Insgesamt ähnelten die durch Telomerverkürzung differenziell regulierten Gene und Proteine den in IPF-Lungen beobachteten Veränderungen, ohne jedoch zu Fibrose zu führen.

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