Der Polymorphismus 1117C>T im Cytochrom P450 CYP1A2 beeinträchtigt die Metabolisierung von Theobromin beim Beagle Hund
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Zusammenfassung
Cytochrom P450-Enzyme (CYPs) sind an der Metabolisierung körpereigener und körperfremder Substanzen beteiligt. Hierbei spielen Polymorphismen in einzelnen CYPs, welche zu einem Ausfall der Enzymfunktion führen, eine wichtige Rolle bei bekannten interindividuellen Unterschieden im pharmakokinetischen Profil bestimmter Arznei- und Fremdstoffe. In präklinischen Studien, in denen Hunde als Versuchstiere eingesetzt werden, aber auch in der tierärztlichen Praxis kann dadurch sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit der Arzneitherapie beeinflusst sein.Das humane CYP1A2 ist an der Metabolisierung von Methylxanthinen wie Coffein und Theobromin beteiligt, jedoch lässt dies nicht auf eine identische Substratspezifität bei Hunden schließen. Theobrominvergiftungen bei Hunden, insbesondere als Folge von Schokoladenverzehr werden häufig in der tierärztlichen Praxis vorgestellt und sind in der Literatur vielfach beschrieben. Der Hund stellt im Vergleich zu anderen Tierarten und dem Menschen eine Spezies mit besonderer Empfindlichkeit gegenüber Theobromin dar. Dies ergibt sich aus speziesspezifischen Unterschieden in der Präferenz der Demethylierungsposition bei der Metabolisierung von Theobromin. Allerdings wurde darüber hinaus von einer interindividuell sehr unterschiedlichen Verträglichkeit von Theobromin beim Hund berichtet. Es wurde vermutet, dass hierfür ein CYP1A2 1117C>T Polymorphismus verantwortlich sein könnten, welcher in homozygoter Ausprägung zu einem Totalausfall der CYP1A2 Enzymaktivität führt. Das Ziel dieser Studie war es, mögliche Unterschiede im Metabolismus und der Pharmakokinetik von Theobromin bei CYP1A2 1117C/C (Wildtyp) und 1117T/T (CYP1A2 defizient) Beagle Hunden zu ermitteln. Sowohl die intravenöse als auch die per orale Applikation von Theobromin führte zu signifikanten Unterschieden im metabolischen Profil der getesteten Hunde und legt die Beteiligung des caninen CYP1A2 bei der Metabolisierung von Theobromin beim Hund nahe. CYP1A2 defiziente Hunde wiesen signifikant höhere Plasma-AUC-Werte und eine längere Halbwertzeit für Theobromin auf. Sowohl im Plasma als auch im Urin konnten niedrigere Konzentrationen der Metaboliten 3-Methylxanthin, 7-Methylxanthin und 3,7-Dimethylharnsäure nachgewiesen werden. Die signifikant verminderte Körperclearance von Theobromin bei den CYP1A2 defizienten Hunden weist auf einen längeren Verbleib der Substanz im Körper hin und lässt die Schlussfolgerung zu, dass CYP1A2 1117T/T-Hunde bei Aufnahme höherer Dosen empfindlicher auf Theobromin reagieren als CYP1A2 1117C/C-Hunde. Daher könnte der CYP1A2 1117 Genotyp an der interindividuell unterschiedlichen Empfindlichkeit von Hunden gegenüber Schokolade beteiligt sein.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler