Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist ein Regulationsmechanismus, der durch eine gezielte Vasokonstriktion in schlecht belüfteten Lungenanteilen eine Umverteilung des Blutes in besser belüftete Areale ermöglicht und hierdurch einen effektiven Gasaustausch begünstigt. Diese Vasokonstriktion wird durch Signalmoleküle wie Thromboxan oder Prostacyclin, Änderungen der intrazellulären Ionenkonzentrationen oder lösliche Mediatoren wie Stickstoffmonoxid (NO) reguliert; NO wird durch verschiedene Isoformen der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) erzeugt. In der vorliegenden Arbeit wurde am Modell der isolierten perfundierten Mauslunge von Knockouttieren der induzierbaren (iNOS) bzw. endothelialen (eNOS) Stickstoffmonoxid-Synthase sowie Wildtypmäusen die pulmonalarterielle Vasokonstriktion auf physikalische (Hypoxie) sowie pharmakologische vasokonstriktorische Stimuli (Thromboxanmimetikum U-46619) sowie Auswirkungen auf die Masse des rechten Herzventrikels untersucht. Es zeigte sich, dass der eNOS- und der iNOS-Knockout keinen signifikanten Einfluss auf den normoxischen pulmonalarteriellen Druck hat; eine chronische Hypoxie jedoch zu einem signifikanten pulmonalarteriellen Druckanstieg (pulmonale Hypertonie) führt, der sich in einer Gewichtszunahme des rechten Herzventrikels im Sinne eines Cor pulmonale wiederspiegelt. Bei unter Normalbedingungen gehaltenen Mäusen bestanden keine Unterschiede zwischen Wildtypmäusen und iNOS-Knockout-Mäusen bezüglich akut hypoxisch oder nicht-hypoxisch induzierter pulmonaler Vasokonstriktionen. Dies ist vermutlich durch alternative Regelkreisläufe / kompensatorische Regulationsmechanismen bedingt. Ein signifikant höherer Druckanstieg war nur bei eNOS-Knockout-Mäusen, sowohl als Reaktion auf eine akute hypoxische Ventilation, als auch auf die Gabe eines Thromboxananalogons zu beobachten, was zum einen den Stellenwert der eNOS als Aktivator und Modulator der HPV bestätigt und zum anderen auf die Beteiligung der eNOS an weiteren Signalwegen, die der Thromboxan-vermittelten Vasokonstriktion zugrunde liegen, hinweist. Bei unter chronischer Hypoxie gehaltenen Knockout-Mäusen zeigten sich Kompensationsmechanismen, die unter Stimulation mit dem Thromboxanmimetikum verstärkt wurden, damit offenbar Thomboxan-sensitiv sind, und die möglicherweise durch Aktivitäts- bzw. Expressionsänderungen von Kanalproteinen oder die Beteiligung anderer Enzymsysteme mitbedingt sind. Auf eine, durch eine Hochregulation durch alternative NOS-Isoformen bedingte, Kompensation ergab sich allerdings kein Hinweis, da der Effekt auch nach Gabe eines NOS-Inhibitors (L-NMMA) zu beobachten war.Die Ergebnisse unterstreichen einerseits den zentralen Stellenwert der eNOS bei der Regulation der akuten hypoxischen Vasokonstriktion, weisen aber andererseits unter anhaltender (chronischer) Hypoxie auf das Vorhandensein eNOS-unabhängiger Kompensationsmechanismen z.B. über die bereits beschriebenen veränderten Ionenkanalaktivitäten wie auch über Peptid-gesteuerte (via (A)NP-NPRA/B-pGC) oder Prostaglandin-gesteuerte cGMP-Bildung hin, die eine Vasodilatation trotz fehlendem oder zumindest reduziertem NO bei eNOS-Defizienz ermöglichen können. Diese Mechanismen können in der klinischen Praxis als therapeutische Ansätze bei Erkrankungen dienen, die durch eine anhaltende alveoläre Hypoventilation gekennzeichnet sind.
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