Einfluss selektiver und nicht-selektiver Inhibition der Stickstoff (NO) - Synthasen auf Makro- und Mikrozirkulation in einem experimentellen Modell des septischen Schocks
Die Sepsis und der septische Schock stellen im klinischen Alltag nach wie vor einen großen Anteil an der Gesamtmortalität hospitalisierter Patienten. Gegenwärtig existieren nur unbefriedigende Therapieoptionen, welche mit großen Problemen behaftet sind. Um die Hämodynamik und eine ausreichende Organperfusion zu erhalten, muss häufig unter anderem auf die Verabreichung großer Flüssigkeitsvolumina und die Katecholamin-Gabe zurückgegriffen werden. Dabei kommt es zu einer weiteren Verstärkung von Mikrozirkulationsstörungen insbesondere im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin ist das septische Krankheitsgeschehen in der Regel mit einer Anzahl metabolischer Störungen verbunden. Es kommt unter anderem zu einer Erhöhung der Plasmalaktatkonzentration, zur Entstehung einer metabolischen Azidose und einer vermehrten Bildung von Stickstoffmonoxid. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell etabliert, welches es gestattet, den Stellenwert unterschiedlicher Therapieregime sowohl auf makro- als auch auf mikrozirkulatorischer Ebene im septischen Schock miteinander zu vergleichen und deren Auswirkungen auf den Säure-Basen-Haushalt zu beurteilen. Somit konnte der Stellenwert der verschiedenen therapeutischen Maßnahmen unter kontinuierlicher Registrierung der Messparameter in vivo beobachtet werden. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue therapeutische Alternativen bei der Behandlung des septischen Schocks zu entwickeln. Dabei konnten die besondere Bedeutung von Stickstoffmonoxid im Rahmen des septischen Krankheitsgeschehens und der Stellenwert der selektiven Hemmung der induzierbaren NO-Synthase gegenüber der Volumen- bzw. der Katecholamin-Gabe sowie der nicht-selektiven NOS-Inhibition dargestellt werden. Eine zentrale Fragestellung war die Wiederherstellung adäquater systemischer Blutdrücke unter Erhalt einer ausreichenden Mikrozirkulation, gemessen in der ilealen Mucosa.
In Übereinstimmung mit vorangegangenen Studien zeigten sich auch in der vorliegenden Arbeit die besten Ergebnisse unter selektiver Hemmung der induzierbaren NO-Synthase, welche mit dem selektiven iNOS-Inhibitor 1400W durchgeführt wurde. Diese Substanz vermochte es, den Blutdruck ähnlich wie der nicht-selektive NOS-Inhibitor L-NMMA oder Katecholamine wiederherzustellen. Weiterhin zeigte 1400W bei der Messung der ilealen Hämoglobin-Oxygenierung Werte, die denen der Volumen-Behandlung von allen Behandlungsgruppen am nächsten kamen. Es zeigte sich kein verstärktes Vorkommen niedrig oxygenierter Areale, wie dies im besonderen unter der Therapie mit Katecholaminen zu beobachten war, sondern eine allgemeine Verteilung der HbO2-Werte ähnlich der Volumen-behandelten Tiere. Die iNOS-Hemmung führte auch zu keiner weiteren Laktatbildung oder einem wesentlichen Fortschreiten der metabolischen Azidose. Dass die gesteigerte NO-Produktion größtenteils der iNOS zugeschrieben werden kann, zeigte auch die Tatsache, dass es unter der Therapie mit dem selektiven iNOS-Inhibitor 1400 W zu einer Abnahme der Plasma-Nitrit- und Nitrat-Spiegel kam, ähnlich der durch L-NMMA. Relevante Einflüsse auf den rechtsventrikulären Druck konnten in keiner der Therapiegruppen gefunden werden.
Insgesamt stellt sich die selektive iNOS-Inhibition im vorliegenden Modell somit als die vorteilhafteste Therapieoption dar und könnte sich in Zukunft als ein nützliches Instrument der Therapie des septischen Schocks erweisen.
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