Die Induratio penis plastica (IPP) ist eine Erkrankung der penilen Tunica albuginea mit Bildung eines fibrotischen Plaques. In einem Tiermodell wurde nach subtunicaler Injektion von Cytomodulin eine vermehrte TGF-beta-Expression und IPP-typische histomorphologische Veränderungen nachgewiesen.
Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Signaltransduktionskette von TGF-beta-1 als möglicher pathogenetischer Faktor der IPP untersucht.
Aus den Plaques von 16 Patienten mit IPP sowie aus der Tunica albuginea von 7 nicht von IPP betroffenen Männern wurde Gewebe entnommen und Zellkulturen angelegt. Als unabhängige Kontrolle wurden kommerzielle dermale Fibroblasten, die aus humaner Vorhaut stammen, mitgeführt. Die Transkriptionsfaktoren Smads wurden auf RNA-, Protein- und Zellebene untersucht.
Die Expression von Smad3 und Smad4 war bei der IPP tendenziell stärker als beim Kontrollkollektiv. Dies läßt vermuten, daß TGF-beta-1 einen Einfluß auf die Pathogenese der IPP hat.
Auf zellulärer Ebene wurde durch Immunofluoreszenz-Mikroskopie gezeigt, daß nach Stimulation der Fibroblasten mit TGF-beta-1 nach 15-30 min der Transkriptionsfaktor Smad3 in den Nukleus translozierte. Dieser Vorgang war bei IPP-Fibroblasten ausgeprägter als beim Kontrollkollektiv. Der für die Translokation notwendige Co-Faktor Smad4 wanderte auch 15-30 min nach Stimulation mit TGF-beta-1 in den Zellkern. Hier fand die Translokation im Kontrollkollektiv etwas früher als bei IPP statt. Nach 60 min konnte noch kein wesentlicher Abbau festgestellt werden. Bei den Kontrollen zeichnete sich eine schnellere Translokation in den Nukleus ab. Die Wirkung der Smads wurde durch einen schnelleren Abbau jedoch limitiert. Dies könnte die Entstehung der fibrotischen Plaques bei IPP beeinflussen.
Die Fibroblasten-Stimulation mit BMP-2 bewirkt die Aktivierung von Smad1. Die Translokation in den Nukleus wurde nach 15 min, der Abbau und Rücktransport ins Cytosol nach 30 min, nachgewiesen. Bei den Kontrollen zeigte sich eine peri- und nukleäre Anreicherung. Die Stimulation der Fibroblasten mit BMP-2 scheint eine geringere Wirkung zu haben, da die Smads früher als nach TGF-beta-1-Stimulation abgebaut werden.
Auf Proteinebene konnten in unseren Westernblot-Versuchen ähnliche Ergebnisse erzielt und die Ergebnisse auf Zellebene bestätigt werden. Nach Zellstimulation mit TGF-beta-1 kommt es nach 15-60 min zur Aktivierung von Smad2/3. Beim Kontrollkollektiv erfolgte die nukleäre Translokation schneller bei früherem Abbau und somit Verkürzung der Wirkung.
Eine Stimulation der Fibroblasten mit BMP-2 führte zu keinem Einfluß auf Smad1. Eine Zellstimulation mit TGF-beta-1 und IFN-gamma hat keinen antagonistischen Einfluß auf Smad2/3. Durch die Co-Stimulation steigt in einigen IPP- und Kontroll-Zellinien die Expression von Smad2/3. Diese Ergebnisse wiederlegen eine antifibrotische Wirkung von IFN-gamma, als Antagonist von TGF-beta-1.
Auf Proteinebene wurden in unseren Experimenten die Smads bei dermalen, aus der Vorhaut kultivierten Fibroblasten, untersucht. Die Ergebnisse wurden mit denen der tunicalen Fibroblasten verglichen. Da es schwer ist, Biopsien aus der Tunica albuginea von gesunden Personen zu erhalten, werden in der Literatur häufig Zellkulturen aus Vorhaut als Kontrolle angelegt. Unsere Ergebnisse zeigen, daß sich dermale und tunicale Fibroblasten in Bezug auf die TGF-beta-Signaltransduktionskette unterschiedlich verhalten. Studien, in denen als Kontrollkollektiv präputiale Fibroblasten verwendet wurden, müssen kritisch hinterfragt werden.
Aufgrund der unterschiedlich schnellen Translokation von Smads nach TGF-beta-Fibroblastenstimulation bei IPP und Kontrollen kann ein Zusammenhang zwischen der IPP und einer Störung in der TGF-beta-Signaltransduktionskette nahegelegt werden. Insbesondere Smad2/3 und die aktivierte Form pSmad2/3 translozieren nach TGF-beta-Stimulation bei IPP-Fibroblasten schneller in den Zellkern und verbleiben dort länger als bei den Kontrollen. Im Nukleus löst der Smad-Komplex die Transkription von Proteinen aus. Die Expression von Smad3 und Smad4 ist aus IPP-Plaque-Fibroblasten isolierter RNA höher als bei Kontroll-RNA. Die Ergebnisse sind auf RNA-, Protein- und Zellebene ähnlich und unterstützen die These, daß eine Störung in der TGF-beta-Signaltransduktionskette für die Entstehung der IPP verantwortlich sein könnte.
Weitere Untersuchungen zum genauen Pathomechanismus der IPP sind notwendig.
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