TGF-beta1 induzierte Deposition extrazellulärer Matrixproteine im Tiermodell transgener eNOS+/- Mäuse
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Verschiedene wissenschaftliche Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass es beim Übergang von kompensierter zu dekompensierter Herzinsuffizienz zu einem Anstieg von TGF-beta1 in Herzmuskelzellen kommt. Ebenso sinkt die NO Verfügbarkeit. In der vorliegenden Studie wurde anhand eines transgenen Maus-Modells die Theorie untersucht, ob die Kombination von eNOS-Defizit und TGF-beta1 Überexpression in vivo zur Induktion einer Herzinsuffizienz führt und inwieweit die Struktur der extrazellulären Matrix hiervon betroffen ist. Hierzu wurden weibliche eNOS-knock out Mäuse mit männlichen Mäusen, die einer hepatozytären Überexpression von aktivem TGF-beta1 unterliegen, gekreuzt. In der 1. Nachkommengeneration entstanden so weibliche eNOS+/- + TGF-beta1 NTG und männliche eNOS+/- + TGF-beta1 TG Tiere. Diese wurden über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachtet, wobei mittels eines speziellen Distress Score Schemas der Gesundheitszustand ständig überprüft wurde. Blutdruckdaten und Serum-Creatinin-Werte wurden bestimmt und anschließend wurden die Vitalorgane Herz, Lunge und Niere mittels PCR und Western Blot Verfahren auf Fibrosemarker, Hypertrophieparameter, Apoptosemarker und Calcium-Handling Proteine untersucht. Insgesamt zeigten sowohl in der weiblichen, als auch in der männlichen Gruppe, einige Tiere phänotypisch sichtbare Anzeichen einer Erkrankung, wobei die männlichen Tiere insgesamt stärker erkrankten als die weiblichen Tiere, die keiner TGF-beta1 Überexpression unterlagen. Auch die Untersuchung der Organe Herz und Lunge zeigte in beiden Gruppen der erkrankten Tiere, besonders aber bei den erkrankten männlichen eNOS+/- + TGF-beta1 TG Tieren, deutliche Hinweise auf das Vorhandensein einer Herzinsuffizienz. Die PCR und Western Blot Untersuchung ergab schließlich Hinweise darauf, dass besonders in den kranken Tieren die Matrixstruktur Veränderungen aufwies, die auf Remodeling-Prozesse sowohl im Herzen, als auch in der Lunge hindeuten. Des Weiteren zeigte sich, dass besonders die kranken Tiere insgesamt einer deutlichen Herzhypertrophie unterlagen. Interessanterweise zeigten jedoch die gesunden Männchen, im Gegensatz zu den gesunden Weibchen, kaum Hinweise die auf eine beginnende Herzinsuffizienz hindeuten, was die Vermutung nahe legt, dass TGF-beta1 bei einem eingeschränkten eNOS-Status durchaus positive Effekte auf den Vitalzustand der Tiere haben kann. Auch die Untersuchung der Apoptosemarker zeigte in den eNOS+/- + TGF-beta1 TG Tieren eher Tendenzen zu anti-apoptotischen Effekten. Über die Calciumverfügbarkeit konnten keine genauen Aussagen getroffen werden, hier sind weitere Untersuchungen nötig. Allerdings findet sich der erwartete Trend von verminderter Serca 2A und gesteigerter NCX Expression. Schlussfolgerung: Die eingeschränkte Verfügbarkeit von NO aufgrund eines heterozygoten eNOS-Genotyps war ausreichend, um in vivo bei ca. 1/5 der Tiere phänotypisch sichtbare Anzeichen einer Erkrankung auszulösen, die sich in weiteren Untersuchungen bestätigten. Die zusätzliche Überexpression von aktivem TGF-beta1 führte bei über einem Viertel der Tiere zu schweren Krankheitserscheinungen. Da die restlichen eNOS+/- + TGF-beta1 TG Tiere phänotypisch gesund waren, scheint TGF-beta1 in gewissem Maße und für einen gewissen Zeitraum das eNOS-Defizit kompensieren zu können.Link to publications or other datasets
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Giessen : VVB Laufersweiler 2009