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Prognostische Faktoren in zervikalen Karzinommetastasen unbekannter Primärtumoren

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2017

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Als gesicherter günstiger Prognosefaktor beim Vorliegen eines zervikalen Cancer of Unknown Primary (CUP) gilt die Assoziation mit einer Infektion durch Humane Papillomaviren (HPV). Eine solche Infektion führt u. a. zu einer Migration des sich normalerweise in der Zellwand befindlichen beta-Catenins in den Zellkern, wo dieses als Coaktivator für Transkriptionsfaktoren fungiert, sodass es zu Zellwachstum kommt. In dieser Arbeit wurden die wichtigsten Prognosefaktoren untersucht, da über diese bis jetzt nur wenig bekannt ist. Zudem wurde untersucht, ob und inwiefern beta-Catenin beim zervikalen CUP als prognostischer Faktor dienen kann, da dieses als EMT-Marker in Zusammenhang mit der Metastasierung, die bei allen Patienten mit CUP-Syndrom gegeben ist, von Bedeutung ist.Es konnte auf die Daten von 82 Patienten, die im Gießener Tumordokumentationssystem (GTDS) erfasst worden waren, zugegriffen werden. Anhand dieser Daten wurde eine IBM-SPSS-Datei erstellt, in die aus den Patientenakten extrahierte Risikofaktoren eingetragen wurden. Es wurden zudem 68 formalinfixierte, paraffineingebettete Gewebeproben (FFPE) auf das Vorliegen einer aktiven HPV-Infektion sowie der Lokalisation des beta-Catenins im Zellkern untersucht. Darauf folgte die statistische Auswertung einzelner Prognoseparameter, insbesondere der Einfluss einer HPV-Infektion sowie der beta-Catenin-Lokalisation in der Zelle, mittels univariater sowie multivariater Überlebenszeitanalysen.11 von 68 (16,2 %) der CUP-Patienten wiesen eine HPV-Assoziation auf. Diese ging verglichen mit HPV-negativen Patienten mit einer signifikant längeren Überlebenszeit (Log-Rank-Test, p < .001) einher und stellte den bedeutendsten Prognosefaktor dar. Eine nukleäre Lokalisation von beta-Catenin korrelierte dabei signifikant mit einem positiven HPV-Status (Log-Rank-Test, p = .032). Ein statistisch signifikanter Einfluss von beta-Catenin auf das Überleben und somit eine Funktion als prognostischer Marker konnten im Rahmen dieser Arbeit nicht festgestellt werden (Log-Rank-Test, p = .582). Es konnten jedoch für das verbliebene Kollektiv weitere signifikante prognostische Faktoren in folgender Reihenfolge, absteigend nach ihrer Hazard Ratio, ermittelt werden: Leukozytose (HR 5.048, p < .001), Fernmetastasierung (HR 3.639, p = .008), hoher ECOG-Status (HR 2.751, p = .007), hohe N-Kategorie (HR 2.636, p = .020) sowie Therapie mittels Neck Dissection (HR .143, p < .001). Somit konnten auch für HPV-negative Karzinome simple, jedoch statistisch hoch signifikante prognostische Faktoren ermittelt werden.


It is well-known that a human papilloma virus (HPV) infection plays an important role in the prognosis of cervical cancer of unknown primary (CUP). Such an infection amongst other things leads to a migration of beta-catenin from its usual position in the cell wall to the cell core, where it functions as a transcription factor. This subsequently induces cell growth. In this study we analyzed if and how beta-catenin could function as a prognostic factor in cervical CUP. In addition we investigated what other factors operate as important prognostic parameters, since only little is known about those so far.We had access to the information of 82 patients that were registered in the Gießener Tumordokumentationssystem (GTDS). Based on these data an IBM-SPSS-file was created, consisting of risk factors that were extracted from the patient files. In addition 68 formalin-fixed and paraffin-embedded tissue samples (FFPE) were tested for the presence of an active HPV infection. Following that a classification into HPV-positive was performed when there was proof of both HPV-DNA via luminex-PCR and p16 via immunohistochemical (IHC)-staining (p16INK4A protein antibody, CINtec®). Afterwards the FFPEs were tested for the localization of beta-catenin within the cell via IHC-staining. A classification into nuclear localization and non-nuclear localization of beta-catenin was performed. We then conducted a statistical analysis of prognostic parameters, the influence of HPV-infection and beta-catenin localization within the cell, via univariate and multivariate survival analysis.11 of the 68 CUP patients (16,2 %) showed a HPV-association. This came along with a significantly longer survival compared to the HPV-negative patients (log-rank-test, p < .001). A nuclear localization of beta-catenin correlated significantly with a positive HPV-status (log-rank-test, p = .032). We were not able to show a statistically significant impact of beta-catenin on survival and we therefore couldn t identify beta-catenin as a prognostic marker in this study (log-rank-test, p = .582). However we could spot other statistically significant factors for a good prognosis, such as leukocytosis (HR 5.048, p < .001), distant metastasis (HR 3.639, p = .008), high ECOG-status (HR 2.751, p = .007), high N-category (HR 2.636, p = .020) and therapy with neck dissection (HR .143, p < .001). Therefore it was possible to identify simple yet statistically very significant prognostic factors for HPV-negative carcinomas.

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