Biomarkerdiagnostik der reversiblen pulmonalen Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz – Die inoperable chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) als Modell

Abstract

Die PH geht mit einer sekundären Rechtsherzbelastung einher, die bei Persistenz in eine chronische Rechtsherzinsuffizienz mündet. Diese Rechtsherzinsuffizienz ist sowohl die führende Determinante der Krankheitsschwere als auch der entscheidende Prognoseprädiktor. Ein exaktes diagnostisches Monitoring der hämodynamischen und kardialen Veränderungen im Kontext der PH ist deshalb essentiell für eine optimierte Patientenversorgung. Die hier vorgelegte kumulative Habilitationsschrift stellt die inoperable CTEPH zur Aufarbeitung der chronischen, aber reversiblen PH und der assoziierten Rechtsherzinsuffizienz vor. Dabei fokussierte sich die Arbeit auf die diagnostische Erfassung der (Mal-)Adaptations- und Regenerationsprozesse durch die Bestimmung nicht-invasiver Biomarker. In den Publikationen 1 bis 7 wurde die diagnostische Anwendung verschiedener Biomarker zur Darstellung kardialer und extrakardialer Prozesse im Kontext der CTEPH untersucht. Der Fokus lag auf der Erfassung von kardialen (Mal-)Adaptations- und Regenerationsprozessen. In Publikation 1 konnte an Hand der Dynamik des Biomarkers NT-proBNP erstmalig die sukzessive und nach Therapie anhaltende hämodynamische Entlastung des rechten Herzens unter einer sequentiellen BPA Therapie gezeigt werden. In Publikation 2 konnte erstmalig die Dynamik des hs-cTnT im Rahmen einer sequentiellen BPA-Therapie gezeigt werden. Der sukzessive Rückgang der Serumspiegel zeigt den Rückgang der chronischen, subklinischen Myozytenschädigung, einem weiteren Mechanismus der rechtskardialen Maladaptation. In Publikation 3 wurde die Dynamik von MR-proANP und Copeptin als Indikatoren für eine progressive Beeinträchtigung der systemischen Hämodynamik im Kontext der CTEPH-Therapie untersucht. Während Copeptin keine diagnostische Wertigkeit zeigte, konnte eine starke Assoziation der MR-proANP Spiegel zur Krankheitsschwere vor Therapie und dem Therapieerfolg gezeigt werden. In Publikation 4 wurde erstmalig die Anwendung der Biomarker sST2, GDF-15 und Galectin-3 als Indikatoren der Krankheitsschwere und Therapieeffekte bei CTEPH untersucht. Es handelt sich dabei um Biomarker mit einer Assoziation zu inflammatorisch-fibrosierenden Gewebeumbauprozessen. Während Galectin-3 keine diagnostische Wertigkeit aufwies, zeigten sich sST2 und GDF-15 bei Patienten/-innen mit fortgeschrittener Krankheitsschwere deutlich erhöht und stärken damit die Hypothese einer Beteiligung inflammatorisch-fibrosierender Gewebeumbauprozesse an der Pathophysiologie der CTEPH. Ein weiterer Biomarker mit Assoziation zu inflammatorischem, insbesondere vaskulärem, Gewebeumbau ist das PAPP-A. In Publikation 5 konnte erstmalig die Expression von PAPP-A und dessen Dynamik bei Patienten/-innen mit einer CTEPH unter einer spezifischen Therapie gezeigt werden. Auch wenn die diagnostische Wertigkeit wegen fehlender Assoziation zu den etablierten diagnostischen Zielgrößen, zum aktuellen Zeitpunkt unklar ist, stützen die Resultate die Hypothese einer Beteiligung inflammationsgetragener Remodelingprozesse bei CTEPH. In Publikation 6 konnte die sukzessive Verbesserung der renalen Funktion bei CTEPH-Patienten/-innen unter eine BPA Therapie, gemessen an renalen Biomarkern gezeigt werden. Die Befürchtung, die wiederholten Kontrastmittelapplikationen könnten insbesondere in diesem Kollektiv mit einem erhöhten Risiko eines akut-auf-chronischen Nierenversagens und einer dauerhaften Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen, bewahrheitete sich nicht. Die Rechtsherzfunktion stellt die zentrale diagnostische und therapeutische Zielgröße der CTEPH dar. Publikation 7 untersuchte den Ansatz, CTEPH-Patienten/innen mit einer fortgeschrittenen Rechtsherzinsuffizienz vor Therapie und solche mit mangelnder Regeneration der Rechtsherzfunktion unter einer spezifischen Therapie mittels nichtinvasiven Biomarkern zu identifizieren. Insbesondere die natriuretischen Peptide NT-proBNP und MR-proANP zeigten hierbei eine starke diagnostische Performance. Die Publikationen im zweiten Abschnitt dieser Habilitationsschrift (Publikation 8 - 10) fokussieren sich auf die diagnostische Anwendung von Belastungsdiagnostik zur Erfassung pathologischer Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik. Publikation 8 zeigte erstmalig den erfolgreichen Einsatz des eRHK als Diagnostikum zur Evaluation einer schweren Mitralklappeninsuffizienz und dem Ansprechen auf eine interventionelle Therapie. Publikation 9 zeigt die erste Anwendung des eRHK bei CTEPH-Patienten/-innen vor und nach einer BPA-Therapie. Die Ergebnisse illustrieren, dass eine Normalisierung der hämodynamischen Zielgrößen in Ruhe nicht gleichbedeutend mit einer normalisierten Hämodynamik nach Therapie ist. Das Resultat, dass alle Patienten/-innen nach Therapie, insbesondere auch solche mit einer normalisierten Ruhehämodynamik, eine Belastungs-PH aufwiesen, motiviert zum routinemäßigen Einsatz von Belastungsdiagnostik zur Erfassung der wahren Krankheitsschwere bei CTEPH. Ein gänzlich neuer Ansatz ist die Messung kardialer Biomarker unter körperlicher Belastung zur unmittelbaren Abbildung hämodynamischer Veränderungen unter Belastung. In Publikation 10 konnte erstmalig die Dynamik des MR-proANP und des RAP unter körperlicher Belastung beschrieben werden. Die Dynamik des MR-proANP präsentierte sich als starker Indikator für eine pathologische Erhöhung des RAP unter Belastung und damit als Indikator eines belastungsinduzierten Rechtsherzversagens. Zusammenfassend konnte in dieser Habilitationsschrift die CTEPH als reversible Form der PH mit reversiblem assoziiertem Rechtsherzversagen beschrieben werden. Die Arbeit präsentiert nichtinvasive Biomarker als diagnostisches Werkzeug zur Erfassung (mal-)adaptiver und regenerativer (kardialer) Prozesse im Rahmen der CTEPH.