Untersuchung der suppressiven Wirkung des Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors Fexagratinib (AZD4547) auf den Verlauf einer experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis im Mausmodell

Abstract

Einleitung: Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmune entzündlich-demyelinisierende Krankheit, die weltweite Inzidenz liegt bei rund 3 Millionen Menschen im mittleren Alter und weist eine meist progressiv verlaufende Symptomatik auf, die neben schweren motorischen Einschränkungen auch psychische Komplikationen beinhaltet. Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen zeigte sich eine mögliche Beteiligung der FGFR, VEGFR2 und CSF1R Signalwege an der Pathogenese der autoimmunen experimentellen Enzephalopathie (EAE), einem Modell für MS. Vorarbeiten mit dem selektiven FGFR-Inhibitor Infigratinib erzielten bereits gute Resultate und stellten die Frage nach einer wirkungsvolleren Substanz und einem Therapieregieme samt einer möglichen Dosierung für den Einsatz im Menschen. Versuchsansatz: Fexagratinib (AZD4547) ist ein Multikinase-Inhibitor für den FGFR1 und 2, VEGFR2 und CSF1R. In diesem Versuch wurde ab dem Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome Fexagratinib in einer Dosierung von 6,25 bzw. 12,5 mg/kg über zehn Tage oral an EAE-induzierte Mäuse verabreicht. Die Wirksamkeit wurde jeweils in einer akuten Phase am Höhepunkt der Symptome (20 Tage p.i.) und in einer chronischen Phase der EAE (42 Tage p.i.) untersucht. Ziel war es, die Symptomlast und den Krankheitsprogress abzumildern und darüber hinaus neuroregenerative Prozesse wie die Remyelinisierung zu unterstützen. Ergebnisse: In der akuten Phase zeigte sich eine Reduktion schwerer Symptome von 89% bzw. 100% in der 6,25 und 12,5 mg Gruppe. In der chronischen Phase konnte niedrig dosiertes AZD4547 die Symptomatik um 68% reduzieren, in der Hochdosis-Gruppe wurden schwere Symptome erneut komplett verhindert. Immunhistochemisch zeigte sich eine signifikant reduzierte Entzündungsaktivität von T- und B-Lymphozyten sowie von Macrophagen/Microglia in Läsionen der weißen Substanz des Rückenmarks in beiden Phasen des Experiments. Gleichzeitig steigerte AZD4547 die Anzahl Myelin-produzierender Oligodendrozyten und ihrer Vorläuferzellen und erhöhte die Dichte myelinisierter Axone im Rückenmark. Fazit: Der Einsatz des Multikinase-Inhibitors Fexagratinib stellt eine potentiell gut wirksame neue Therapieoption zur Abmilderung krankheitsbezogener Symptome und der Verlangsamung des Krankheitsprogresses bei MS dar. Darüber hinaus unterstützt er die Remyelinisierung von Axonen und wirkt neuroregenerativ. Der Einsatz von Fexagratinib in einer klinischen Studie mit einer Äquivalenzdosis von 1 mg/kg im Menschen würde weitere wichtige Erkenntnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit einer möglichen künftigen Anwendung bei MS-Patienten liefern.