Parathyroid Hormone-related Peptide (PTHrP) im kardiovaskulären System
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Abstract
Für die vorliegende Arbeit wurde die Wirkung von parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) auf das kardiovaskuläre System untersucht. Dazu wurde eine Perfusion isolierter Ratten- und Mäuseherzen nach Langendorff durchgeführt. Weiterhin wurde durch die Perfusion isolierter Duodenumfragmente der Einfluss von PTHrP auf die glatte Muskulatur im Gastrointestinaltrakt von Ratten beobachtet. PTHrP ist ein Peptidhormon, welches nahezu ubiquitär im Körper produziert wird, wobei es im kardiovaskulären System hauptsächlich in Glattmuskelzellen, aber auch in Endothelzellen exprimiert wird. Hier führt PTHrP über eine Relaxation der Glattmuskelzellen zu einer Gefäßdilatation und somit zu einer Regulation des lokalen Blutflusses. Dieser Effekt ist auf eine Aktivierung des PTH1-Rezeptors zurückzuführen, wobei PTHrP hauptsächlich über den cAMP/PKA-Signalweg wirkt. Weiterhin übt PTHrP sowohl positiv chronotrope, als auch positiv inotrope Effekte aus. Letztere werden durch eine Aktivierung der Adenylatzyklase in ventrikulären Kardiomyozyten ausgelöst. Kommt es zu einer verlängerten Exposition von PTHrP im vaskulären Gewebe führt dies zu einer Desensibilisierung und zu einer Abnahme weiterer auslösbarer Effekte. Im Verlauf dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine wiederholte Exposition von PTHrP zu einer Rezeptordesensibilisierung mit anschließendem paradoxen Effekt führt. Dieser paradoxe Effekt ist durch eine Vasokonstriktion und die Aufhebung der positiven Chronotropie gekennzeichnet. Es konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten dieses Effekts weder über Endothelin, Angiotensin II noch über den PTH2-Rezeptor vermittelt wird. Weiterhin wird eine intakte Bindungsdomäne benötigt und eine Imitation der Paradoxie durch PTH oder eine & #946;-adrenerge Stimulation war nicht möglich. Eine Übertragbarkeit der Befunde auf die glatte Darmmuskulatur konnte nicht nachgewiesen werden. Somit scheint für die Ausbildung der paradoxen Vasokonstriktion ein anderer Rezeptor oder ein anderer Signalweg als die bisher beschriebenen verantwortlich zu sein.Link to publications or other datasets
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Giessen : VVB Laufersweiler 2008