3-Deazaadenosin (3-DZA), ein strukturelles Analogon des Adenosins, gilt als Inhibitor von Transmethylierungsreaktionen. Es konnte daher angenommen werden, dass 3-DZA über eine Hemmung des Enzyms S-Adenosylhomocysteinhydrolase (AHH) die Synthese von Homocystein aus S-Adenosylhomocystein wirksam beeinflussen kann. Darüber hinaus war auch ein hemmender Einfluss auf Transmethylierungsreaktionen des Phospholipidstoffwechsels, welche für die hepatische Synthese von Lipoproteinen wichtig sind, denkbar. Um den Mechanismus einer antiatherosklerotischen Wirkung von 3-DZA zu klären, wurden Apo E-Knockout Mäuse, die sehr früh eine Hypercholesterinämie und Atherosklerose entwickeln, als Modellsystem verwendet.
Die Versuchstiere wurden mit einer atherogenen Diät (Western-Diät) 12 oder 24 Wochen lang gefüttert. Die Parallelgruppen erhielten gleichzeitig 3-DZA. Nach dem Töten der Tiere wurde der Gehalt an Triglyceriden, Cholesterin und an den Phospholipiden Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin im Leberhomogenat bestimmt. Im Serum wurden die Konzentrationen an Triglyceriden, Cholesterin und Homocystein gemessen.
Die Ergebnisse zeigen, dass bei Apo E-Knockout Mäusen die atherogene Diät zu einer drastischen Erhöhung des Triglycerid- und Cholesteringehaltes in der Leber führt. Gleichzeitig kommt es zu einer deutlichen Erhöhung der Triglyceride und des Cholesterins im Serum.Unter Therapie mit 3-DZA kann ein deutlicher Rückgang der Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie beobachtet werden, was sich besonders bei der Gruppe zeigt, welche 24 Wochen lang behandelt wurde. Darüber hinaus führt die Behandlung mit 3-DZA zu einer weniger stark ausgeprägten Triglycerid- und Cholesterineinlagerung in der Leber. Es fällt außerdem eine Verschiebung der hepatischen Phospholipidmethylierung, gemessen am Phosphatidylcholin/Phosphatidylethanolamin Verhältnis, auf. Damit steht für die Synthese hepatischer Lipoproteine und für den Einbau von Phospholipiden in die Hülle der Vesikel weniger Phosphatidylcholin zur Verfügung. 3-DZA scheint also sowohl die hepatische Lipoproteinsynthese bzw. ablagerung als auch die Freisetzung von Lipoproteinvesikeln ins Blut zu beeinflussen. Ein weiterer wichtiger Einfluss der 3-DZA-Therapie ist der deutlich gesenkte Homocysteinspiegel im Serum.
Planimetrische Untersuchungen der Aorta der Apolipoprotein E-Knockout Mäuse (Medizinische Klinik I, Abteilung für Kardiologie am Uniklinikum Gießen, Arbeitsgruppe Haberbosch) zeigen eine deutliche Reduktion der Plaquefläche und anzahl unter 3-DZA-Therapie. 3-DZA kann also sowohl über eine deutliche Reduzierung des Homocysteins und eine gleichzeitige Senkung des Triglycerid- und Cholesterinspiegels im Blut einen wirksamen therapeutischen Langzeiteffekt als antiatherogenes Medikament ausüben. Neben diesem günstigen Einfluss auf Homocystein-, Triglycerid- und Cholesterinstoffwechsel spielt auch noch eine hemmende Wirkung von 3-DZA auf die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen, wie ICAM-1 und VCAM-1, eine bedeutende Rolle (Medizinische Klinik I, Abteilung für Kardiologie am Uniklinikum Gießen, Arbeitsgruppe Haberbosch). Eine verminderte Expression dieser Adhäsionsmoleküle führt wahrscheinlich über eine Reduzierung der Adhäsion und Infiltration von Entzündungszellen am Gefäßendothel zu einer Potenzierung des antiatherogenen Effektes von 3-DZA.
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