Die Rolle des Proteins Fibin in der kardialen Hypertrophie

Abstract

Die kardiale Hypertrophie ist die Anpassung des Herzens an eine hämodynamische Druck- oder Volumenbelastung und ist assoziiert mit einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für den plötzlichen Herztod und die Herzinsuffizienz. Ziel dieser Arbeit war es, eine kardioprotektive Wirkung von Fibin (Fin bud initiationsfactor) in vivo zu untersuchen. In Vorarbeiten konnte im Herzgewebe von männlichen C57BL/6N-Mäusen, in denen eine kardiale Hypertrophie induziert worden war, eine Regulation des Fibin-Gens beobachtet werden. In den in vitro Experimenten an isolierten neonatalen Rattenkardiomyozyten zeigte eine adenoviral erzeugte Fibin-Überexpression einen protektiven Effekt gegen eine mit Phenylephrin in den Zellen induzierte kardiale Hypertrophie, sodass in dieser Arbeit die Hypothese einer protektiven Wirkung von Fibin in verschiedenen Hypertrophie-Mausmodellen in vivo überprüft wurde. Es wurden drei transgene Mauslinien generiert, welche das Fibin-Protein spezifisch im Herzen (niedrig, mittel und hoch) überexprimieren. Mit einem Alter von 8 Wochen wurden die Tiere basal echokardiographisch charakterisiert. In diesem Alter war kein belasteter Phänotyp feststellbar, trotz Hochregulation von Hypertrophie-Markern. In den Hypertrophie-Modellen (TAC, Kreuzung mit Calcineurin transgenen Mäusen) konnte jedoch keine funktionale Verbesserung und sogar eine geringere Pumpleistung des Herzens festgestellt werden. Darüber hinaus wurde in 6 Monate alten Fibin-TG-Tieren eine gestörte Herzfunktion beobachtet, die zudem durchschnittlich nach dem 8ten Lebensmonat verstarben. In den Fibin-TG-Tieren wurden in vitro und auch in vivo intrazelluläre Ablagerungen im Herzgewebe beobachtet, welche sich nach weiteren Untersuchungen als Fibin haltige Protein-Aggregate herausstellten. Weitere Untersuchungen des Herzgewebes deuteten auf einen im ER lokalisierten „Stress“ in den Zellen hin. Dieser Stress kann anschließend zum Tod der Zellen führen. Eine zusätzliche Belastung durch TAC bzw. CnA-Kreuzung der Tiere förderte vermutlich neben den Protein-Aggregaten auch der durch diese ausgelösten ER-Stress in den Kardiomyozyten was sich in einer ausgeprägten Kardiomyopathie der Tiere äußerte. Daher konnte eine kardioprotektive Wirkung von Fibin in vivo in dieser Arbeit nicht bestätigt werden.