Die Rolle der microRNA21 in Rechtsherzhypertrophie und -fibrose

Abstract

Rechtsventrikuläre Hypertrophie tritt primär im Rahmen von verschiedenen Herzerkrankungen auf. Wesentlich bedeutender ist sie jedoch als sekundäre Erscheinung im Zusammenhang mit Lungenerkrankungen, wie zum Beispiel dem Pulmonalarteriellen Hochdruck. Rechtsherzversagen entsteht durch den Umschwung von kompensierter zu dekompensierter Herzinsuffizienz; dieser Prozess ist ausschlaggebend für das Überleben der Patienten. Die hieran beteiligten Mechanismen sind bisher noch nicht genau bekannt. Daher wird daran gearbeitet, neuartige Behandlungsstrategien zu entwickeln, die der Entstehung von kardialem Remodelling, wie kardialer Fibrose, Hypertrophie und Dilatation, entgegenwirken. Ein neues Feld in der kardiovaskulären Forschung sind miRNAs, endogene, kurze (~ 22 Nukleotide-lange), einzelsträngige, nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression in den meisten Fällen negativ auf posttranskriptionaler Ebene regulieren. Anfang des neuen Jahrtausends wurden zum ersten Mal Substanzen entwickelt und eingesetzt, die die Funktion dieser miRNAs hemmen können. Es handelt sich hierbei um sogenannte Antagomire. Ausgehend von verschiedenen Veröffentlichungen und Untersuchungen zur Beteiligung einzelner miRNAs an der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen, wurde in dieser Studie die Beteiligung der miRNA-21 an der Entstehung von Rechtsherzhypertrophie und fibrose untersucht. Das als Tiermodell eingesetzte Pulmonalarterielle Banding bei der Maus führte zur Ausbildung rechtsventrikulärer Hypertrophie, signifikanter Druckerhöhung im rechten Ventrikel, zum kardialen Remodelling (myokardiale Fibrose, rechtsventrikuläre Dilatation) und zu vermehrter Expression der miRNA-21. Als Therapeutikum wurde 7 Tage nach der Operation ein cholesterolkonjugiertes, spezifisches Antagomir-21 in einer Dosierung von 8mg/kg eingesetzt. Es wurde dreimalig in dreitägigem Abstand als intravenöse Injektion verabreicht. Das Ansprechen der Therapie wurde mittels Echokardiographie, hämodynamischer Messung und Histologie evaluiert. Die Ausbildung der rechtsventrikulären Hypertrophie konnte durch das eingesetzte Antagomir nicht vermindert werden. In der Echokardiographie zeigte sich unter der Therapie aber eine signifikante Verbesserung der rechtsventrikulären Funktionsparameter. Als primäre Ursache dieser Funktionsverbesserung ist die in der Histologie festgestellte verminderte Ausprägung der myokardialen Fibrose zu sehen. Dadurch wird eine verbesserte Compliance des rechten Ventrikels ermöglicht. Wir konnten zeigen, dass die Hemmung des miRNA-21 mittels eines spezifischen Antagomirs eine neuartige Therapieoption für die Behandlung von rechtsventrikulärer Hypertrophie und fibrose darstellen könnte. Primary right ventricular hypertrophy is an indicator of different cardiac diseases. Much more important is its secondarily occurance resulting from pulmonary diseases, e.g. pulmonary arterial hypertension. Right ventricular failure develops when compensated right ventricular insufficiency turns to decompensated right ventricular insufficiency. This process highly determines the patients outcome. To date the underlying pathological mechanisms are unknown. Therefore people are keen on developing novel treatment strategies, to impede the formation of cardiac remodeling, such as cardic fibrosis, hypertrophy and dilatation. MiRNAs are a relatively new field in cardiovascular research. They are endogenous, short (~22 nucleotides in length), single-stranded non-coding RNAs, which negatively regulate gene expression at the posttranscriptional level. At the beginning of the new millenium miRNA-blocking-compounds were developed for the first time. These substances were called antagomirs. Based on previous studies and publications dealing with the involvement of miRNAs in the development of cardiovascular diseases, this dissertation focused on the role of miRNA-21 in right ventricular hypertrophy and fibrosis. Pulmonary Arterial Banding in mice led to right ventricular hypertrophy, significant increase in right ventricular pressure, cardiac remodeling (myocardial fibrosis, right ventricular dilatation) and to an increased expression of miR-21. As a therapeutic agent we used a cholesterol-conjugated specific Anatgomir-21 at a dosage of 8mg/kg. Therapy was started 7 days post op and the antagomir was injected intravenously every third day, 3 times in total. The therapeutic effect was evaluated using echocardiography, hemodynamic measurements and histology: Right ventricular hypertrophy was not influenced by this therapy. Echocardiography revealed a significant improvement of right ventricular function in mice when treated with antagomir-21. The reason for this is the reduced formation of cardiac fibrosis, which was also confirmed by histology. This led to an enhanced compliance of the right ventricle. Our study suggests that the inhibition of miRNA-21 by a specific antagomir might be a novel therapeutic option for treating right ventricular hypertrophy and fibrosis.