Die Rolle der microRNA21 in Rechtsherzhypertrophie und -fibrose
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Zusammenfassung
Rechtsventrikuläre Hypertrophie tritt primär im Rahmen von verschiedenen Herzerkrankungen auf. Wesentlich bedeutender ist sie jedoch als sekundäre Erscheinung im Zusammenhang mit Lungenerkrankungen, wie zum Beispiel dem Pulmonalarteriellen Hochdruck. Rechtsherzversagen entsteht durch den Umschwung von kompensierter zu dekompensierter Herzinsuffizienz; dieser Prozess ist ausschlaggebend für das Überleben der Patienten. Die hieran beteiligten Mechanismen sind bisher noch nicht genau bekannt. Daher wird daran gearbeitet, neuartige Behandlungsstrategien zu entwickeln, die der Entstehung von kardialem Remodelling, wie kardialer Fibrose, Hypertrophie und Dilatation, entgegenwirken. Ein neues Feld in der kardiovaskulären Forschung sind miRNAs, endogene, kurze (~ 22 Nukleotide-lange), einzelsträngige, nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression in den meisten Fällen negativ auf posttranskriptionaler Ebene regulieren. Anfang des neuen Jahrtausends wurden zum ersten Mal Substanzen entwickelt und eingesetzt, die die Funktion dieser miRNAs hemmen können. Es handelt sich hierbei um sogenannte Antagomire. Ausgehend von verschiedenen Veröffentlichungen und Untersuchungen zur Beteiligung einzelner miRNAs an der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen, wurde in dieser Studie die Beteiligung der miRNA-21 an der Entstehung von Rechtsherzhypertrophie und fibrose untersucht. Das als Tiermodell eingesetzte Pulmonalarterielle Banding bei der Maus führte zur Ausbildung rechtsventrikulärer Hypertrophie, signifikanter Druckerhöhung im rechten Ventrikel, zum kardialen Remodelling (myokardiale Fibrose, rechtsventrikuläre Dilatation) und zu vermehrter Expression der miRNA-21. Als Therapeutikum wurde 7 Tage nach der Operation ein cholesterolkonjugiertes, spezifisches Antagomir-21 in einer Dosierung von 8mg/kg eingesetzt. Es wurde dreimalig in dreitägigem Abstand als intravenöse Injektion verabreicht. Das Ansprechen der Therapie wurde mittels Echokardiographie, hämodynamischer Messung und Histologie evaluiert. Die Ausbildung der rechtsventrikulären Hypertrophie konnte durch das eingesetzte Antagomir nicht vermindert werden. In der Echokardiographie zeigte sich unter der Therapie aber eine signifikante Verbesserung der rechtsventrikulären Funktionsparameter. Als primäre Ursache dieser Funktionsverbesserung ist die in der Histologie festgestellte verminderte Ausprägung der myokardialen Fibrose zu sehen. Dadurch wird eine verbesserte Compliance des rechten Ventrikels ermöglicht. Wir konnten zeigen, dass die Hemmung des miRNA-21 mittels eines spezifischen Antagomirs eine neuartige Therapieoption für die Behandlung von rechtsventrikulärer Hypertrophie und fibrose darstellen könnte.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler