Charakterisierung von Funktionen der mitochondrialen Atmungskette in Mäusen durch xenotope Expression einer alternativen Oxidase (AOX)

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2021

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-7651

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Störung des Elektronenflusses durch die mitochondriale Elektronentransportkette (ETK) beeinträchtigt die metabolische Flexibilität und wird für eine Vielzahl an Erkrankungen verantwortlich gemacht. Mehrere Mechanismen können bei ETK-Dysfunktion gleichzeitig die Funktionalität einer betroffenen Zelle oder eines Organs beeinträchtigen und so die Lebensfähigkeit eines ganzen Organismus einschränken. Zum einen ist die ETK der zentrale Baustein für die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Das heißt, die mitochondriale ATP-Gewinnung ist vermindert, wenn der Elektronenfluss gestört wird. Zum anderen verursacht die Hemmung der ETK oft eine übermäßige Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Diese werden für Schädigungen von mitochondrialen und zellulären Strukturen verantwortlich gemacht und können somit verstärkend auf die Entwicklung von Erkrankungen wirken. Wichtig ist aber auch, dass ein Stopp des Elektronenflusses durch die ETK zwangsläufig vor- und nachgeschaltete metabolische Prozesse hemmt, z. B. den Krebs-Zyklus. Je nach Ursache für die Störung der ETK und des betroffenen Organs ergeben sich daher sehr unterschiedliche, und zumeist sehr komplexe, Krankheitsbilder, die sich in der Klinik weitgehend den gängigen Diagnose- und Therapieverfahren entziehen. Um Schäden im Zusammenhang mit eingeschränkter Funktion der ETK zu umgehen und die Lebensfähigkeit zu sichern, exprimieren Pflanzen und niedere Organismen (aber nicht Säuger) alternative Atmungskettenenzyme, z. B. die alternative Oxidase (AOX). In den natürlichen Wirten sichert AOX den Elektronenfluss, wenn zum Beispiel die ETK-Komplexe III und/oder IV gehemmt sind. Wir haben AOX von der Schlauchseescheide (Ciona intestinalis) in das Genom der Maus eingebracht und haben dieses Tiermodell verwendet, um die Rolle von mitochondrialen ETK-Dysfunktionen als Ursache von Erkrankungen zu untersuchen. Dabei konnten wir feststellen, dass selbst die globale Expression von AOX in der Maus keine Störung der normalen Physiologie verursacht. Dieser Befund kann damit begründet werden, dass AOX unter Basalbedingungen kaum aktiv ist. Bei Zuständen mit ETK-Hemmung hingegen wird AOX katalytisch aktiv und verhindert u.a. eine exzessive ROS-Bildung und Letalität bei Zyanid-Intoxikation. Wir konnten zeigen, dass AOX ganz unterschiedlichen Einfluss auf Krankheitsverläufe nimmt. AOX vermindert Zigarettenrauch-induzierte Gewebeschädigung und daraus resultierende Lungendysfunktion, hemmt akute pulmonale Sauerstoffwahrnehmung, beeinträchtigt den adaptiven Umbau nach kardialer Ischämie und verschlechtert die klinische Expression einer mitochondrialen Myopathie. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass AOX ein exzellentes Werkzeug darstellt, um Krank-heitsmechanismen zu entschlüsseln. Ein möglicher therapeutischer Nutzen von AOX, z. B. bei der Bekämpfung von Mitochondriopathien, muss allerdings nach derzeitigem Kenntnisstand zurückgestellt werden.

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