Vorkommen und Verteilungsmuster von Angiotensin I-converting enzyme (ACE, Kininase II, CD143), das die Auswirkungen des RAS unddes KKS über die Gewebespiegel bioaktiver Angiotensine und Kinine reguliert, ist in Geweben von Mensch und Tier unzureichendcharakterisiert. Erst kürzlich fiel seine endotheliale Heterogenität mit bemerkenswerter Gefäß-, Organ- und Speziesspezifität auf. Fernersind die bei Sarkoidose und einigen histiozytären Entzündungen abnorm erhöht gefundenen ACE-Serumspiegel morphogenetisch nichterklärt. Ziele dieser Arbeit waren daher, mit sechs gegen denaturiertes menschliches ACE hergestellten neu zur Verfügung stehendenmonoklonalen Antikörpern (mAk) (CG1, CG2, CG3, CG4, CG5 und 5F1) das Expressionsmuster von ACE (1.) in Makrophagen undätiologisch verschiedenen granulomatösen Entzündungen des Menschen zu vergleichen, (2.) diese mAk hinsichtlich einer möglichenKreuzreaktivität mit dem ACE verschiedener Tierarten zu prüfen, um dadurch (3.) mögliche speziesspezifische Unterschiede in derendothelialen, makrophagozytären und granulomatösen ACE-Expression zu analysieren. Außerdem wurden die mAk JC/70A gegenCD31, mAk KP1 gegen CD68 und mAk MR12/53 (unspezifisch) zu Kontrollzwecken eingesetzt.
Grundlage bildeten formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Gewebeproben von Patienten mit klinisch abgesicherter Tuberkulose (n=41), Sarkoidose (n= 29), Toxoplasmose (n= 30), Fremdkörpergranulomen unterschiedlicher Ätiologie (n= 14) und 20 Patientenfälle mitbesonderen granulomatösen und histiozytären Entzündungen wie Schistosomiasis, Blastomykose, mykobakterieller Histiozytose undMorbus Hansen (Lepra). Ferner wurden in Paraffin eingebettete Gewebeproben von 21 verschiedenen Tierarten untersucht. Histiozytäreund granulomatöse Gewebereaktionen konnten hier jeweils an der Tuberkulose von Menschenaffe, Hund, Katze und Großkatzen, an derLungenmykose des Kaninchens und an Fremdkörperreaktionen des Hundes erfasst werden. Das Gewebematerial entstammte denInstituten für Pathologie und Veterinär-Pathologie der JLU Giessen, die Sonderfälle der Abteilung für Pathologie der Universität Campinas,Brasilien. Als Detektionsmethode der Immunreaktivität diente die APAAP-Technik. Die geweblichen Expressionsmuster von ACE wurdeneinheitlich analysiert, wobei eine semiquantitative Erfassung morphologisch und immunhistologisch relevanter Gewebeveränderungen beiSarkoidose, Tuberkulose und Toxoplasmose eine vergleichende statistische Analyse zuließ.
Von den analysierten mAk gegen humanes ACE reagierte der mAk CG2 kreuz mit dem ACE des Menschenaffen, der Carnivoren Hund,Katze und aller Großkatzen, des Kaninchens und des Gürteltieres, nicht jedoch mit dem ACE der Kleinnager Hamster, Maus, Ratte undMeerschweinchen oder der Omni- und Herbivoren wie Schwein, Schaf, Ziege, Rind und Pferd. Dies spricht für konservierteACE-Proteindomänen mit immunogener Ähnlichkeit untereinander verwandter Tierarten. Der mAk CG2 lokalisierte ACE in den Gewebender kreuzreaktiv gefundenen Tierarten jeweils eindeutig. Auffallende gefäß-, organ- und speziesspezifische Unterschiede betrafen jedochdie endotheliale Expression, besonders deutlich im direkten Vergleich der Lungen-, Nieren- und Lebervaskularisation. WährendAlveolarendothel allgemein stark und einheitlich exprimierte, fehlte ACE in den Endothelien aller Nierengefäße von Kaninchen und Affe, undnur die Carnivoren Hund und Katze zeigten eine Expression in venösen Endothelien des splanchnalen (und portalen) Gefäßsystems. DieErgebnisse bestätigen - über Mensch und Ratte hinaus - die Heterogenität der endothelialen ACE-Verteilung für zahlreiche weitereTierarten. Eine unterschiedliche Regulation von zirkulierendem RAS, KKS und Blutdruck ist daher zu vermuten, jeweils angepasst an dieBedürfnisse der betreffenden Spezies und des betreffenden Organsystems.
In einer überraschenden Heterogenität präsentierte sich ebenfalls das von Makrophagen exprimierte ACE, das spezies- und zudemaktivierungsabhängigen Mustern folgte. Alveolarmakrophagen und andere aktivierte Makrophagen zeigten sich beim Menschen geringimmunreaktiv für ACE, jedoch in keiner der untersuchten Tierarten. Eine dem Menschen vergleichbare Morphologie und stets ausgeprägteACE-Immunreaktivität waren kennzeichnend für die epitheloidzellig granulomatöse Entzündungsreaktion des Menschenaffen beiTuberkulose, wurden aber nur unregelmäßig und sporadisch bei Hund und Katze und nicht bei Großkatzen gefunden. Trotz massiverTuberkulose gehörte eine ACE-Expression bei Großkatzen offenbar nicht zu dem Reaktionsspektrum aktivierter Makrophagen,ebensowenig wie bei aktivierten Makrophagen des Kaninchens. Beim Menschen dagegen unterschieden sich Sarkoidose, Tuberkuloseund Toxoplasmose nicht substanziell in der histiozytären Fähigkeit zur ACE-Expression. Die hinsichtlich zellulärer Art und Intensität faktischgleichartigen Expressionsmuster von Sarkoidose und Tuberkulose erklären ihre unterschiedlich beschriebenen ACE-Serumspiegel nicht.Daher müssen hier andere Einflußfaktoren diskutiert werden, wie eine unterschiedliche Aktivität von Sekretasen, die das plasmatischerfassbare ACE generieren. Die multifaktorielle Analyse ergab, dass nicht Lymphozyten, sondern die Makrophagen selbst signifikantenEinfluss auf ihre Akkumulation und ACE-Expression in der granulomatösen Entzündungsreaktion haben. Diese Befunde decken sich gutmit der kürzlich bekanntgewordenen Beziehung zwischen ACE und dem von Makrophagen gebildeten Zytokin MCP-1, das - zumindestexperimentell von Angiotensin II induziert - für die Makrophagen-akkumulation verantwortlich ist und beim Menschen mit ACE-Gehalt undAusprägungsgrad granulomatöser Gewebereaktionen korreliert. Die eigenen Befunde sprechen dafür, dass Tierarten, denen dasReaktionsspektrum mit lokal ausgeprägter ACE-Expression fehlt, tatsächlich keine vergleichbare epitheloidzellig granulomatöseEntzündungsreaktion aufbauen können.
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