Das Glioblastom (WHO Grad IV) ist der häufigste maligne Hirntumor des Erwachsenen und geht trotz multimodaler Therapie mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 12-15 Monaten einher. Das Glioblastom zeichnet sich durch eine ausgeprägte intratumorale morphologische, phänotypische und zelluläre Heterogenität u.a. mit Krebsstammzellen aus, die für die Tumorentstehung, Rezidivbildung und Therapieresistenz verantwortlich gemacht werden. Krebsstammzellen befinden sich in spezifischen perivaskulären und hypoxischen Nischen. Auf der Suche nach neuen Therapieansätzen hat man in letzter Zeit den Fokus auf microRNA´s gerichtet, die essentielle pro-tumorigene Eigenschaften wie Angiogenese, Zelldifferenzierung und -migration fördern und die zelluläre Adaptation an Hypoxie begünstigen.Ziel dieser Arbeit war es, neue Schlüsselmechanismen zu identifizieren, die hypoxieinduziert die Tumormalignität im Glioblastom fördern. Hierbei konnten wir eine wichtige pro-tumorigene Rolle der Hypoxie/HIF-induzierten miR210 im Glioblastom identifizieren. Methodisch wurde die miR210 Expression über lentivirale Gain - und loss-of-function Experimente in vitro und in vivo in humanen primären und etablierten Glioblastomzellen unter normoxischen (21% O2) und hypoxischen (1% O2) Bedingungen moduliert. Die Überexpression von miR210 förderte die Stammzelleigenschaften in Glioblastomen und erhöhte die Expression des Tumorstammzellmarkers CD133 auf Protein- bzw. mRNA- Ebene. Gleichzeitig aktivierte miR210 eine erhöhte Expression von HIF-1a, HIF-2a und HIF Targetgenen (VEGF, Carboanhydrase IX). In Übereinstimmung mit einer pro-tumorigenen Rolle führte die Überexpression von miR210 zur einer signifikanten Zunahme des Tumorvolumens und der Gefäßdichte in zwei intrakraniellen Xenograftmodellen der Maus (GMB046X, G55 GBM). Hingegen reduzierte die Inhibition von miR210 über lentivirale Überexpression von antisense Oligonukleotiden den Tumorstammzellphänotyp und das Tumorwachstum.Schlüsselerkenntnis der vorliegenden Arbeit ist, dass miR210 eine wichtige pro- tumorigene Rolle im Glioblastom zukommt und dass die HIF-1 vermittelte miR210 Expression als Teil eines feedforward loops HIF abhängige Tumorcharakteristika wie Angiogenese oder den Tumorstammzellphänotyp, die essentiell für die Tumorprogression sind, vorantreibt. Unsere Befunde legen nahe, dass miR210 als potentieller Therapieansatzpunkt zu einer gezielten Eliminierung von Gliomstammzellen in hypoxischen Nischen sowie zur Inaktivierung des pro-tumorigenen HIF-Signalwegs herangezogen werden kann.
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