Die Assoziation zwischen donorspezifischen HLA-Antikörpern und der koronaren Transplantatvaskulopathie nach pädiatrischer Herztransplantation

Abstract

Die koronare Transplantatvaskulopathie (CAV) stellt nach wie vor die häufigste Ursache für Transplantatversagen im Langzeitverlauf nach Herztransplantation dar. Aufgrund limitierter diagnostischer Alternativen wird sie oft erst in späten Stadien diagnostiziert und ist einer interventionellen oder operativen Therapie nur selten zugänglich. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung ist bisher nicht gänzlich verstanden. Insbesondere die Rolle von HLA-Antikörpern als immunologischer Risikofaktor wird kontrovers diskutiert, und vor allem nach pädiatrischer Herztransplantation ist die Datenlage widersprüchlich. Durch die Einführung der Luminex®-Technologie in die HLA-Antikörperdiagnostik treten zudem methodische Frage-stellungen in den Fokus. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden wie ELISA oder LCT zeichnet sich diese durch eine überlegene Sensitivität aus, allerdings sind Durchführung und Interpretation wenig standardisiert und die klinische Relevanz wird von einigen Autoren angezweifelt. In der vorliegenden Arbeit wurde an 98 pädiatrischen Herztransplantationspatienten ein möglicher Zusammenhang zwischen der CAV und HLA-Antikörpern in Form einer korrelativen Querschnittsstudie untersucht und die Testeigenschaften des Luminex® in der CAV-Diagnostik bewertet. Zu diesem Zweck wurden Seren aller Patienten mittels Luminex® und LCT auf HLA-Antikörper analysiert und neben einem aktuellen Angiographiebefund weitere anamnestische und diagnostische Merkmale erhoben. CAV-Patienten zeigten signifikant häufiger HLA-Klasse II-Antikörper als die Kontrollpatienten (35 % vs. 11 %, p < 0,01). Bei Patienten mit donorspezifischen Antikörpern, deren Mehrheit sich gegen HLA-DQ richtete, lag in allen Fällen eine CAV-Erkrankung vor (100 % vs. 35 % bei DSA-negativen Patienten, p < 0,001). Weiterhin zeigte sich eine signifikante Assoziation zwischen der CAV und stattgehabten akuten zellulären Abstoßungen (95 % vs. 56 %, p < 0,0001), erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücken (36 % vs. 14 %, p < 0,05) und kapillärer C4d-Deposition in der Anamnese (78 % vs. 43 %, p < 0,001). Ebenso zeigte sich bei Patienten mit HLA-Klasse II-Antikörpern eine signifikante Häufung von stattgehabten akuten zellulären Abstoßungen (90 % vs. 68 %, p < 0,05) und erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücken (47 % vs. 18 %, p < 0,05). Die vorliegende Studie zeigt, dass HLA-Klasse II-Antikörper ein signifikanter Risikofaktor für die CAV sind. ROC- und Cutoffanalysen befürworten die Verwendung von HLA-Antikörpern via Luminex als Biomarker in der CAV-Diagnostik, um Risikopatienten frühzeitiger zu erkennen und die Indikationsstellung zur Herzkatheteruntersuchung verbessern. Coronary Allograft Vasculopathy (CAV) is still the most common cause for late graft failure after heart transplantation. Due to limitations in diagnostics it is often detected in progressed stages and it can frequently not be treated by interventional or surgical measures. The pathophysiology of this disease is not fully understood yet. Especially the impact of HLA antibodies as an immunological risk factor is discussed ambiguously. Particularly data from pediatric heart transplant patients is inconclusive. With the introduction of Luminex® technology, focus is also set on methodological issues. Compared to other diagnostic tools such as ELISA or CDC, Luminex® displays superior sensitivity, although execution and interpretation are poorly standardized and its clinical relevance is doubted by several authors. This study examined a possible relationship between CAV and HLA antibodies as well as Luminex® properties in CAV diagnostics in 98 pediatric heart transplant patients in a correlative cross sectional design. For this reason sera of all patients were tested for the presence of HLA antibodies via Luminex® and CDC and data from coronary angiography and other diagnostic and anamnestic features were gathered. HLA class II antibodies were significantly more prevalent in CAV affected patients than in controls (35 % vs. 11 %, p < 0.01). In patients with donor specific antibodies, being predominantly directed against HLA-DQ, CAV was observed in all cases (100 % vs. 35 % in DSA negative patients, p < 0.001). Furthermore, CAV was significantly associated with positive history of acute cellular rejection (95 % vs. 56 %, p < 0.0001), elevated left ventricular enddiastolic pressure (36 % vs. 14 %, p < 0.05) and history of capillary C4d deposition (78 % vs. 43 %, p < 0.001). Similarly, patients with HLA class II antibodies displayed history of acute cellular rejection (90 % vs. 68 %, p < 0.05) and elevated left ventricular enddiastolic pressure (47 % vs. 18 %, p < 0.05) significantly more often than class II negative patients. This study demonstrates that HLA class II antibodies are a significant risk factor for CAV. ROC and cutoff analysis show that using Luminex® detected HLA antibodies as a biomarker might contribute to identifying patients at risk of CAV in routine aftercare and also substantiate the indication for coronary angiography.