Neue Fortschritte im Verständnis des Entzündungsprozesses und dessen Beteiligung in einigen ernsten Erkrankungen, wie z.B. der Krebs-Metastasierung und verschiedenen (Auto)Immunerkrankungen (Asthma, Allergien, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis), haben die Entwicklung neuer antiinflammatorischer Therapieansätze in den letzten zwei Jahrzehnten rasant vorangetrieben. Dabei handelt es sich beim Entzündungsprozess um eine Kaskade verschiedener Reaktionen, deren Schlüsselschritt die Adhäsion der Leukozyten am vaskulären Endothel und deren Extravasation aus dem Blutstrom in das entzündete Gewebe darstellt. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei die Wechselwirkungen einer Gruppe von kohlenhydratbindenden Adhäsionsmolekülen, die als Selektine bezeichnet werden, weswegen diese als interessante Wirkstofftargets gelten. Untersuchungen bekannter natürlicher Selektinliganden, wie z.B. Heparin und der P Selektin Glycoprotein Ligand 1 (PSGL-1), konnten zeigen, dass die geringe Affinität der Bindung zwischen Selektinen und ihren entsprechenden Liganden durch eine multivalente Präsentation der funktionellen Gruppen überwunden werden kann. Aus diesem Grund besitzen Nanopartikel wegen ihres enormen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnisses großes Potenzial als mögliche Template für die Entwicklung effektiverer Selektin-Inhibitoren. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Oberfläche von kolloidalen Nanopartikeln (Edelmetall-, Halbleiter-, Eisenoxidnanopartikel) mit verschiedenen Strukturen zu funktionalisieren. Neben der Stabilität der Ligandenhülle hängen die Eigenschaften der Nanopartikel stark von ihrer Partikelgröße, Partikelform, der Dispersität und ihrem Agglomerationsgrad ab, weswegen die Grundlage für die angestrebten Ziele die Synthese möglichst monodisperser, sphärischer Kolloide in unterschiedlichen Größen war. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden durch Verbesserungen literaturbekannter und Entwicklung neuer Synthesewege monodisperse Kolloide mit Partikelgrößen je nach Material im Bereich von 1,5-25 nm und einer Größendispersität <
10% hergestellt. Die Charakterisierung der erhaltenen Nanopartikel wurde dabei mithilfe von TEM-Aufnahmen, DLS-Messungen und Absorptions- bzw. Emissionsspektroskopie durchgeführt, während die Charakterisierung der organischen Ligandenhülle durch NMR- und IR-Spektroskopie erfolgte. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Funktionalisierung der aus der Synthese erhaltenen, monodispersen Nanopartikel mit potenziellen Selektin-Inhibitoren vorgestellt. Die Modifikation der Partikeloberfläche erfolgte dabei durch Ligandenaustauschreaktionen und Reaktionen an der Ligandenperipherie durch Amidbindungsknüpfung. Dabei gelang es die aus früheren Arbeiten des Arbeitskreises bekannten azyklischen Aminoalkohole und Kohlenhydratmimetika unter Funktionserhalt auf neue Kernmaterialien (Halbleiter- und Eisenoxidnanopartikel) zu übertragen. Auf diese Weise lassen sich die guten Bindungseigenschaften mit einer Erhöhung der Biokompatibilität und einer besseren Detektierbarkeit im biologischen System kombinieren. Ausgehend von den bekannten Vorbildern sLex und Heparinoide wurden im Rahmen dieser Arbeit weitere Strukturen als potenzielle Inhibitoren der Selektin-Ligand-Wechselwirkung auf der Nanopartikeloberfläche immobilisiert. Beginnend mit der Klasse der zyklischen Oligosaccharide wurde beta-Cyclodextrin wegen seiner hohen Ladungsdichte auf der Partikeloberfläche immobilisiert und im Anschluss daran sulfatiert. Außerdem boten sich als zu testende Ligandenklasse vereinfachte, abgeleitete Strukturen der Kakao-Polyphenole (Clovamide) an, da sie einerseits für eine Hemmung der P-Selektin Expression in der Literatur bekannt sind und andererseits zusätzlich Tyrosin-Reste enthalten, die in sulfatierter Form auch in natürlichen Selektinliganden vorkommen. Eine dritte Substanzgruppe waren MUC1-Glycopeptide-Antigene, die zur Entwicklung von Krebsvakzinen eingesetzt werden könnten. Durch Variation des Kernmaterials, der Partikelgröße, der Ankergruppe und der Linkerlänge wurde ein breites Spektrum an unterschiedlichen funktionalisierten Nanopartikeln erhalten. Diese wurden im Rahmen der Arbeit ebenfalls auf ihre Biokompatibilität hin untersucht. Dieser Einfluss wurde an einer einzelnen Charge HUVEC-Zellen getestet. Dabei zeigte sich, dass die zytotoxische und zellproliferationshemmende Wirkung der funktionalisierten Nanopartikel nicht auf das Kernmaterial und nur bedingt auf die Partikelgröße zurückzuführen war. Neben der Konzentration hatte die Stabilität der gebundenen Liganden den größten Einfluss auf die Toxizität. Hingegen zeigten Tests an mesenchymalen Stammzellen auch einen Einfluss der Partikelgröße. Zusätzlich wurden erste Untersuchungen zur Aufnahme der Partikel in die Zelle vorgestellt. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass unabhängig von der Partikelgröße und der Ligandenhülle die Nanopartikel über Endozytose in die Zellen aufgenommen werden.
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