Genexpressions-Veränderungen zu frühen Zeitpunkten der Hypoxie in der Mauslunge mit besonderer Berücksichtigung des vaskulären Kompartiments
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Zusammenfassung
Durch chronische Hypoxie kommt es in der Lunge zu Genexpressions-Veränderungen, welche unter anderem Einfluss auf den pulmonalarteriellen Drucknehmen und zu einem vaskulären Remodeling führen. Um die in der Lungeablaufenden Prozesse besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit zu frühenZeitpunkten (3h und 24h) nach Hypoxie-Induktion die Veränderungen auf transkriptionalerEbene untersucht. Hierzu wurden mit Hilfe der Microarray-Technologie dieGen-Expressionsprofile aus Lungenhomogenat (mittels extrahierter RNA) vonhypoxisch mit normoxisch gehaltenen Mäusen verglichen. Anschließend wurden 13Kandidaten-Gene mit Hilfe der real-time-PCR validiert. Hierbei fand sich eine guteKorrelation mit den Microarraydaten. Weiterhin wurde die Lokalisation desGenproduktes zweier Kandidaten-Gene im Mauslungen-Gewebe mittelsImmunhistochemie ermittelt.Es wurden bereits nach 3h Hypoxie 115 und nach 24h 342 Gene als reguliertgefunden. Ein Großteil der nach 3h regulierten Kandidaten-Gene fand sich auch nach24h. Das Verteilungsmuster der hochregulierten Kandidaten-Gene war im Vergleichbeider Zeitpunkte hinsichtlich ihrer molekularen Funktion sehr ähnlich. Hier fielen vorallem Gene der Ionen-, Nukleotid- und Nukleinsäure-Bindung auf. In Bezug auf dasGefäßsystem der Lunge zeigten sich nach 3h sowie noch deutlicher nach 24hzahlreiche Gene, welche in direktem Zusammenhang mit Hypoxie-induzierterVasokonstriktion, vaskulärem Remodeling und Angiogenese stehen (z.B. End1,Tgfb1). Zu frühen Zeitpunkten konnten weiterhin mehrere zelluläre Signalwegeermittelt werden, über die unter Hypoxie Veränderungen im Gefäßsystem derMauslunge ablaufen (z.B. der TGF-beta-Signalweg oder Signalwege derextrazellulären Matrix-Bildung und die Koagulations-Kaskade). Am Beispiel derSignalwege des Zellzyklus und der Antigen-Präsentation ergaben sich Hinweise, dasszu frühen Zeitpunkten wichtige Signalkaskaden in der Lunge gehemmt werden.Weiterhin konnte der Stellenwert des Transkriptionsfaktoren Hif1-3 im Kontext derHypoxie durch die vorliegenden Ergebnisse gestützt werden.Anhand der Signalweg-Analyse wurde deutlich, dass das Microarray-Experiment guteMöglichkeiten bietet, um weitere Hypothesen zu generieren oder weiterführendeUntersuchungen für bestimmte Gene durchzuführen. Dies erfolgte hier anhand derGenprodukte von Bcar3 oder Retnla. Schließlich konnte die transkriptionaleRegulation mehrerer Gene, die bei aktuellen Therapieansätzen eine Rolle spielen,bestätigt werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler