Sowohl eine gestörte Glukose-Homöostase als auch eine Insulinresistenz fördern die Entstehung von Typ-2-Diabetes und gelten zudem als Risikofaktor von Alzheimer Erkrankungen. Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass BACE1 (β-site of APP cleaving enzyme 1) nicht nur an der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer beteiligt ist, sondern ebenfalls einen wichtigen Regulator in der Glukose-Homöostase des Skelettmuskels darstellt. (Meakin et al. 2012)
UCP2 ist ein mitochondrialer Entkoppler und könnte als molekularer Schalter des Energiestoffwechsels fungieren (Kutsche et al. 2020), wobei die Interaktion zwischen BACE1 und UCP2 bislang unzureichend verstanden ist.
Ziel dieser Promotionsarbeit war es daher, die Hypothese zu überprüfen, dass eine Verbesserung der skelettmuskulären mitochondriellen Effizienz mittels UCP2-Defizienz die Expression von BACE1 senkt und dadurch zur Glukosehomöostase beiträgt. Hierzu wurden Expressionsanalysen von UCP2 und BACE1 in metabolisch unterschiedlichen Skelettmuskeln (M. gastrocnemius, M. soleus) durchgeführt. Ergänzend erfolgten Proteinanalysen (Western Blot), Bestimmungen des oxidativen Stresses mittels DHE-Färbungen sowie histologische Untersuchungen der Skelettmuskel-Proben von UCP2-defizienten und hypertensiven Ratten. Zusätzlich kamen siRNA-transfizierte AC16-Zellen für in-vitro-Analysen UCP2-abhängiger Effekte zum Einsatz.
Die Ergebnisse zeigten, dass chronisch hypertensive SHR-Tiere eine verminderte Expression von UCP2 sowie antioxidativen und metabolischen Enzymen bei gleichzeitig erhöhtem oxidativem Stress aufwiesen, was auf eine maladaptive Regulation der redox- und metabolischen Homöostase unter chronisch hypertensiven Bedingungen hindeutet. Im Gegensatz dazu führte eine Deletion von UCP2 zu muskelfasertypspezifischen Veränderungen im Energiestoffwechsel und der ROS-Homöostase. Besonders ausgeprägt waren diese Effekte im überwiegend glykolytisch arbeitenden M. gastrocnemius (Schmalbruch 1967), was mit seiner unter physiologischen Bedingungen höheren basalen UCP2-Expression im Einklang steht. Zudem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass UCP2 zur metabolischen Spezifizierung von Muskelfasertypen beiträgt, da es infolge der UCP2-Deletion zur metabolischen Annäherung beider untersuchter Muskeln kam.
Unter Bedingungen einer zusätzlichen L-Name induzierten Hypertonie zeigte sich eine muskelfaserspezifische Reduktion der BACE1-Proteinexpression, was auf posttranskriptionelle Regulationsmechanismen hinweist, die im Sinne eines vaskulär metabolischen „Double Hit“ interpretiert werden können. Die in-vitro Analysen konnten diese Befunde insofern bestätigen, dass eine Suppression der UCP2-Translation in AC16-Zellen mit einer Herabregulation von BACE1 auf mRNA- und Proteinebene assoziiert war.
Die Übereinstimmung der Ergebnisse über normo- und hypertensive Tiermodelle sowie über in-vivo und in-vitro Ansätze hinweg spricht für eine UCP2-abhängige Modulation redoxabhängiger und metabolischer Regulationsmechanismen. Dabei deuten die Befunde auf eine indirekte Einbindung von UCP2 in die ROS- und NO-abhängigen Signalachsen hin. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen konnten im Rahmen dieser Arbeit jedoch nicht abschließend geklärt werden. Zudem ist zu berücksichtigen, dass die vorliegenden Ergebnisse überwiegend auf strukturellen Analysen beruhen, sodass sich keine direkten Rückschlüsse auf funktionelle Parameter wie der Insulinsensitivität, der Glukoseaufnahme oder der mitochondriellen Effizienz ziehen lassen.
Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit die Relevanz von UCP2 für die Regulation der Energie- und ROS-Homöostase des Skelettmuskels. Die Arbeitshypothese, dass eine UCP2-Defizienz mit einer Reduktion von BACE1 korreliert und dadurch zur Glukosehomöostase beiträgt, konnte teilweise bestätigt werden und erwies sich als muskelfaser- und kontextabhängig. Die identifizierte muskelfasertypspezifische UCP2-BACE1-Korrelation und deren Abhängigkeit von vaskulären und redoxabhängigen Faktoren könnten zukünftig für das Verständnis von metabolischen und degenerativen Erkrankungen von klinischer und therapeutischer Relevanz sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die zugrunde liegenden molekularen Signalwege zu charakterisieren und deren medizinisches Potential zu evaluieren.
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