Die diabetische Retinopathie ist die häufigste mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes und ist gekennzeichnet durch fortschreitende Veränderungen der retinalen Kapillaren. Die chronische Hyperglykämie ist hier ursächlich beteiligt, jedoch sind die genauen pathogenetischen Mechanismen, die zu Gefäßverschluss und Gefäßneubildung führen, nur unzureichend bekannt. Die Bildung von Glykierungsendprodukten (AGEs) sowie der für die diabetische Retinopathie charakteristische frühe Verlust von Perizyten (PC), sind zwei Faktoren, die u.a. für die EC-Schädigung und die geringe Kapillarstabilität verantwortlich gemacht werden. Die orale Verabreichung des AGE-Inhibitors Tenilsetam an diabetische Ratten reduzierte die Schäden an kapillären EC, verhinderte jedoch nicht den Verlust an PC. Aufbauend auf diese Beobachtung war das Ziel dieser Arbeit zu untersuchen, ob
1. Tenilsetam, neben der Funktion als AGE-Inhibitor, auch einen direkten Einfluss auf EC hat.
2. die Anwesenheit von PC die Stabilität von Retinakapillaren erhöht.
Zu 1: Funktionelle Tests an humanen venösen Nabelschnur-EC (HUVECs) und bovinen retinalen EC (BRECs) ergaben, dass Tenilsetam die Proliferation und DNA-Synthese von HUVECs konzentrationsabhängig hemmt, ohne deren Apoptose- oder Nekroserate wesentlich zu erhöhen, was in der diabetischen Retina durchaus einen positiven Effekt haben könnte, da sowohl im frühen, als auch im späten Stadium der Retinopathie proliferationsfördernde Faktoren wie z.B. VEGF und Ang-2 hochreguliert sind. Die IL-1b-induzierte Expression von ICAM-1 wurde in Gegenwart von Tenilsetam leicht vermindert, die von VCAM-1 und E-Selectin blieb unverändert. Auch die Reduktion der endothelialen ICAM-1-Expression könnte sich im diabetischen Organismus vorteilhaft auswirken, da ICAM-1 in der als prokoagulativ und proinflammatorisch beschriebenen Situation, an der Adhäsion und Transmigration von Leukozyten beteiligt ist. Während die Adhäsion und Migration von HUVECs durch die Anwesenheit von Tenilsetam nicht beeinflusst wurde, bewirkte der Zusatz von Tenilsetam eine deutliche Förderung des Aussprossens von BRECs in einem dreidimensionalen Fibringel. Letzteres unterstützt die Vermutung, dass Tenilsetam das Überleben von mikrovaskulären EC unterstützen könnte.
Zu 2: Um die Bedeutung der PC für die Stabilität von Retinakapillaren zu erforschen, wurde die PC-Rekrutierung während der physiologischen Angiogenese betrachtet: Zunächst wurde die retinale PC-Dichte bei jungen Mäusen an den Tagen p7 bis p12 ermittelt. Anschließend wurde überprüft, wie stark die Angiogeneseantwort auf eine an diesen Tagen einsetzende Hyperoxie mit anschließender Hypoxie ausfällt (ROP-Modell). Der Nachweis von an diesem Prozess beteiligten Wachstumsfaktoren und Rezeptoren, wurde mit Hilfe der Western Blot-Analyse durchgeführt. Das Ergebnis war, dass in diesem Modell nicht in erster Linie die Anwesenheit von PC für die Stabilität der Retinakapillare verantwortlich ist, sondern vielmehr die zeitlich und räumlich koordinierte Expression bestimmter Wachstumsfaktoren.
Andere Arbeitsgruppen zeigten, dass PC unter bestimmten Umständen durchaus zur Stabilisierung von Retinakapillaren beitragen. Jedoch ist im diabetischen Auge nicht immer ein Zusammentreffen von PC-Verlust und weiterer Gefäßschädigung zu beobachten, was bedeutet, dass hier keine kausale Beziehung bestehen muss. Zukunftsweisend könnte eine Therapie mit Substanzen wie Tenilsetam sein, die in erster Linie das Endothel schützen, ohne den PC-Verlust zu beeinflussen.
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