Struktur-Funktions-Analyse der äußeren Netzhaut von Patienten mit biallelischen Sequenzvariationen im RPE65 Gen mittels Spectral Domain Optischer Kohärenztomographie

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2025

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https://doi.org/10.22029/jlupub-20230

Zusammenfassung

Biallelische Sequenzvariationen im RPE65 Gen stellen sich phänotypisch variabel als Lebersche Congenitale Amaurosis (LCA), Early Onset Severe Retinal Degeneration (EOSRD) oder Retinitis Pigmentosa (RP) dar und sind mit frühen funktionellen und strukturellen Veränderungen der Netzhaut assoziiert. Diese manifestieren sich unter anderem mit einem reduzierten Visus und einer Schichtdickenreduktion der äußeren Retina. Das Ziel dieser Studie war eine Feinanalyse und Charakterisierung der Veränderungen in der zentralen Retina vom Retinalen Pigmentepithel (RPE) bis zur Externen Limitierenden Membran (ELM) mittels A-Scan Analyse des Spectral Domain- Optischen Kohärenztomographen (SD-OCT) bei Patienten mit genetisch gesicherten biallelischen Sequenzvariationen im RPE65 Gen (RPE65-Inherited Retinal Dystrophies/RPE65-IRDs) im Vergleich zu einer gesunden Kontrollprobandengruppe sowie eine Struktur-Funktions-Analyse des fovealen Zentrums und des Visus. Ferner wurden die interokulär funktionelle Symmetrie des BCVA und die strukturelle Symmetrie der Schichten im fovealen Zentrum der Patientenaugen untersucht. SD-OCT-B-Scans von 21 Augen von 11 Patienten mit RPE65-IRDs wurden anhand von Qualitätskriterien und einer zumindest partiellen Abgrenzbarkeit der Ellipsoid Zone (EZ) ausgewählt und analysiert. Die SD-OCT-A-Scans wurden im fovealen Zentrum und an definierten Messpunkten in Abständen von 250-500 μm bis zu 3000 μm nach nasal und temporal zum fovealen Zentrum untersucht. Die im Hinblick auf das Lebensalter angeglichene gesunde Kontrollprobandengruppe bestand aus 10 Probanden. Die Abstände der Peaks der hyperreflektiven Banden der äußeren retinalen Schichten wurden vom RPE zur ELM, vom RPE zur EZ und von der EZ zur ELM jeweils mit einer hausintern entwickelten MATLAB Software in vertikaler Achse bestimmt. Der jeweilige bestkorrigierte Visus (BCVA) zum Untersuchungszeitpunkt wurde der Patientenakte entnommen. Bei einem jungen Patientenkollektiv [Altersspannweite 4-23 Jahre, Altersmedian 7 Jahre] mit mindestens partiell erhaltenen Schichten der äußeren Retina bestätigte diese Studie vorangegangene strukturelle Erkenntnisse, wie die eines frühen Verlusts der EZ- und ELM-Schicht und eine Reduktion der äußeren Retina. Auch die vorbekannte hohe funktionelle interokuläre Symmetrie der Abnahme des BCVA konnte für die Gesamtgruppe der Patienten bestätigt werden. Bei Betrachtung der Ellipsoid Zone Width (EZW) als Landmarke der retinalen Degeneration wurde als neue Erkenntnis hinzugewonnen, dass Patientenaugen mit regelrechter EZW im B-Scan eine ebenfalls hohe interokuläre Symmetrie des BCVA gezeigt haben, wohingegen bei Schädigung der EZW im B-Scan eine Abnahme der interokulären BCVA Symmetrie nachweisbar war. Wie vorangegangene Studien war bei hoher Streuung der Werte kein linearer oder anderer Zusammenhang zwischen der Reduktion der äußeren Retina im fovealen Zentrum und des BCVA abgrenzbar. Bei Unterteilung der Zapfen im fovealen Zentrum in die Subschichten RPE-EZ als Schicht der Außensegmente und der äußeren Innensegmente sowie der EZ-ELM als Schicht der inneren Innensegmente ließ sich als weiterführende neue Subanalyse jeweils kein linearer Zusammenhang dieser Schichten und des BCVA feststellen. Während als weitere neue Erkenntnis bei regelrechter Abgrenzbarkeit der hyperreflektiven Schichten der äußeren Retina und einem BCVA ≤0.1 logMAR die RPE-ELM Schicht und die RPE-EZ Schicht im fovealen Zentrum eine interokuläre Symmetrie zeigten, ließ die EZ-ELM Schicht keine interokuläre Symmetrie erkennen. Letztere könnte auf eine frühe, ungleichförmig interokuläre Degeneration der Innensegmente der M- und L-Zapfen im fovealen Zentrum schließen lassen. Unter Nutzung der Kennzonen der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) konnte als weitere neue Erkenntnis bei Patientenaugen mit einem BCVA ≤0.1 logMAR für die RPE-ELM und RPE-EZ Schichten ein erhaltenes physiologisch glockenförmiges Muster von der temporären und nasalen Makulakennzone zum fovealen Zentrum beobachtet werden, während dieses physiologische Muster von der peripheren zur makulären Kennzone bereits bei diesen Patientenaugen aufgehoben war. Da bei der gleichen Patientenaugengruppe dieses physiologische Muster für die EZ-ELM Schicht in sämtlichen ETDRS Kennzonen nicht nachweisbar war, könnte dies einen Indikator einer frühen Degeneration der Photorezeptorinnensegmente darstellen. Bei den Patientenaugengruppen mit einem BCVA >0.1 logMAR konnten sowohl für die RPE- ELM Schicht wie auch für die Subschichten RPE-EZ und EZ-ELM eine Aufhebung des glockenförmigen Verdickungsmusters abgegrenzt werden, sodass eine ungerichtete und homogene Reduktion, respektive Degeneration, in der zentralen Retina nachweisbar war. Die Gruppe mit einem BCVA >0.1 - 0.49 logMAR und ohne Sehschwäche zeigte dabei ein identisches Degenerationsmuster wie die Gruppe mit einem BCVA >0.49 logMAR und Sehschwäche nach WHO-Kriterien. Mittels SD-OCT-A-Scan Analyse der äußeren Schichten in der zentralen Retina kann durch Peak-zu-Peak-Messung der hyperreflektiven Schichten eine unkomplizierte Degenerationsevaluation bei Patienten mit biallelischer Sequenzvariation im RPE65 Gen im Verlauf bzw. zur Evaluation möglicher gentherapeutischer Effekte in den postinterventionellen Kontrollen sowie im postinterventionellen Langzeitkontrollverlauf vorgenommen werden. Bei bereits nachgewiesener Zapfendegeneration bei jungen Patienten mit sehr gutem BCVA regen diese Ergebnisse ferner eine Diskussion zur frühen Indikationsstellung der subretinalen Gentherapie an.

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