Beeinträchtigt die zelltypspezifische Ausschaltung von MAO-B die Entwicklung einer Hypertrophie des rechten Ventrikels (RV) oder eines RV-Versagens bei pulmonaler Hypertonie?

Abstract

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) beschreibt eine pathologische Veränderung des Blutflusses, welche mit einem Druckanstieg in den Gefäßen einhergeht. Diese Erkrankung ist über einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von > 20-25 mmHg definiert und ist mit Umbauprozessen und Dysfunktionen des rechten Ventrikels (RVs) assoziiert. Die übermäßige Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) kann Redox-abhängige Kinasen aktivieren, welche an der Entstehung der kardialen Hypertrophie beteiligt sind. Neben der Elektronentransportkette sind weitere mitochondriale Proteine, wie die Monoaminoxidasen, an der ROS-Produktion beteiligt und können somit zur Entstehung einer kardialen Hypertrophie beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Monoaminoxidase B (MAO-B) während der rechtsventrikulären Hypertrophie (RVH) nach Druckbelastung untersucht. Zur Induktion der Druckbelastung des RV wurde das Verfahren des pulmonalarteriellen Bandings (PAB) eingesetzt und im induzierbaren Kardiomyozyten-spezifischen MAO-B-Knockout-Mausmodell untersucht. Hierbei wurden MAO-Bfl/fl-Mäuse mit kmMAO-B KO-Mäusen drei Wochen nach den chirurgischen Eingriffen miteinander verglichen. SHAM operierte (Schein-OP) Gruppen dienten dabei als Kontrollen. Folglich konnte die MAO-B-vermittelte ROS-Bildung auf die RV-Dilatation und -Funktion als Reaktion auf Druckbelastung analysiert werden. Das Kardiomyozyten-spezifische Fehlen von MAO-B schützt die Tiere vor einer RV-Dilatation, Hypertrophie und Dysfunktion durch RV-Druckbelastung nach PAB. Diese Ergebnisse können durch eine gesteigerte ROS-Produktion im RV-Gewebe von MAO-Bfl/fl-Tieren, aber nicht in den kmMAO-B KO-Tieren, erklärt werden. Die, durch die PAB Operation induzierte, RVH scheint somit vom myokardialen MAO-B abhängig zu sein und MAO-B kann als myokardiale Quelle von ROS bei Stresssituationen, wie der Druckbelastung, identifiziert werden. Zusätzlich wird diese Aussage einer MAO-B-abhängigen Myokardhypertrophie durch die gemessenen Veränderungen der Proteinkinaseaktivitäten gestützt. Redox-sensitive Kinase sind in kmMAO-B KO-Tieren herunterreguliert und bieten demnach ebenfalls einen Schutz vor Hypertrophie-Induktion im rechten Herzen. Damit führt das Fehlen von MAO-B im Kardiomyozyten zur Protektion gegenüber einer Druck-induzierten RVH und RV-Dilatation. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Kardiomyozyten-spezifische MAO-B eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von RVH und somit bei der Erkrankung PAH spielt.