Das Potenzial von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten und Omega-3-Fettsäuren zur Modulation systemischer Entzündungsreaktionen

Abstract

Systemische Entzündungsreaktionen, die experimentell beispielsweise durch eine intraperitoneale Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst werden können, führen zur Induktion einer Akute-Phase Reaktion. Es handelt sich dabei um eine multifaktorielle stereotype Reaktion des Körpers, die der Beseitigung des entzündungsauslösenden Agens sowie der Wiederherstellung einer unbeeinträchtigten Gewebefunktion dient. Dabei treten zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome auf. Diese werden als sickness behavior zusammengefasst und beinhalten unter anderem Fieber, Lethargie, Adipsie sowie Anorexie. Sepsis ist eine schwere Form der systemischen Entzündung, die durch konstantes oder periodisches Eindringen pathogener belebter Keime in den Blutstrom ausgelöst wird. Sepsis tritt mit hoher Inzidenz in der Human- sowie Tiermedizin auf. Die Mortalität ist hoch, aber auch Sepsis-Überlebende weisen anhaltende kognitive Defizite auf. Das physiologischerweise intranukleär vorliegende Protein high-mobility group box 1 (HMGB1) besitzt nach Translokation in den Extrazellularraum ein pro-inflammatorisches Potenzial und wird als später Mediator der Sepsis postuliert. HMGB1 kann dabei sowohl zentralnervös wirken als auch Einfluss auf periphere Organe, wie beispielsweise das Fettgewebe, nehmen. Die Freisetzung von HMGB1 kann passiv aus nekrotischen Zellen oder durch eine aktive Sekretion aus stimulierten Immunzellen erfolgen. In Abhängigkeit der extrazellulären Redox-Form von HMGB1 weist es chemotaktische (vollständig reduziertes HMGB1), zytokininduzierende (Disulfid-HMGB1) oder keine (Sulfonyl-HMGB1) pro-inflammatorische Aktivität auf.Heute ist bekannt, dass es sich bei der Entzündungsauflösung um keinen passiven, sondern um einen aktiven strikt programmierten Prozess handelt. Dabei stellen die hauptsächlich aus Omega-3-Fettsäuren (FS) gebildeten Lipidmediatoren terminale Mediatoren der Kommunikation zwischen Immunsystem und Gehirn dar. Sie verhindern die weitere Infiltration von Leukozyten in das Gewebe und bewirken eine verstärkte Phagozytose von Zelltrümmern sowie von apoptotischen Zellen. Ein besseres Verständnis des pro-inflammatorischen Potenzials von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten, den sogenannten danger / damage-associated molecular patterns (DAMPs), sowie der entzündungsauflösenden Wirkung von specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs) ist für die Entwicklung anti-inflammatorischer Strategien zur Behandlung von Sepsis von essentieller Bedeutung.Die Hauptziele der vorliegenden Arbeit bestanden in einer genaueren Charakterisierung der Bedeutung von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten wie HMGB1 während einer systemischen Entzündungsreaktion. Dabei wurde insbesondere das Potenzial zur Induktion einer Entzündung im Gehirn und im Fettgewebe analysiert. Außerdem wurde die anti-inflammatorische Wirkung von Omega-3-FS während einer systemischen LPS-induzierten Entzündung sowie während eines psychologischen Stresses mit Hilfe von transgenen Fat-1 Mäusen untersucht. Fat-1 Mäuse sind zur endogenen Synthese von Omega-3-FS befähigt. Systemic inflammatory reactions can be experimentally triggered by an intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (LPS) and lead to the induction of an acute phase response. It is a multifactorial stereotype reaction of the body, which serves to eliminate the inflammatory agent and restore tissue function. This response is accompanied by brain-controlled sickness symptoms like fever, anorexia, adipsia and lethargy. Sepsis is a severe form of systemic inflammation caused by constant and periodic entry of pathogens into the blood stream. Sepsis occurs with high incidence in humans as well as in animals. Mortality is high and even sepsis survivors suffer from learning impairments and other persistent cognitive deficits. High-mobility Group Box 1 (HMGB1) is a chromatin-associated protein with pro-inflammatory activities after its release into the extranuclear space. It can be passively released by necrotic cells or actively secreted by stimulated immune cells. Depending on its redox status it shows chemoattractant (fully reduced HMGB1), cytokine-inducing (disulfide HMGB1) or no pro-inflammatory (sulfonyl HMGB1) activity. Previous studies suggested a role for HMGB1 as a later mediator of sepsis in both central nervous system and peripheral organs, such as adipose tissue.Resolution of inflammation is an active coordinated process in which lipid mediators seem to play a pivotal role. These are terminal mediators in communication between the immune system and the brain and help to resolve inflammation by reducing recruitment of leukocytes and enhancing phagocytosis of debris and apoptotic cells. Main precursors of these specialized pro-resolving lipid mediators are Omega-3 fatty acids.To establish further anti-inflammatory treatment strategies for sepsis, there is a need for more insights into underlying pro-inflammatory mechanisms of so called danger / damage-associated molecular patterns (DAMPs) like HMGB1 during systemic inflammation, and into anti-inflammatory activities of Omega-3 fatty acids and their lipid mediators. Therefore, the main goal of the present study was to further elucidate the role of HMGB1 during sepsis and especially of its ability to induce an inflammatory response in the brain and adipose tissue, and to get deeper insights into the anti-inflammatory potential of Omega-3 fatty acids during systemic inflammation and psychological stress. For this purpose transgenic fat-1 mice, which are able to endogenously produce Omega-3 fatty acids, were used.