Das Potenzial von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten und Omega-3-Fettsäuren zur Modulation systemischer Entzündungsreaktionen
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Zusammenfassung
Systemische Entzündungsreaktionen, die experimentell beispielsweise durch eine intraperitoneale Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst werden können, führen zur Induktion einer Akute-Phase Reaktion. Es handelt sich dabei um eine multifaktorielle stereotype Reaktion des Körpers, die der Beseitigung des entzündungsauslösenden Agens sowie der Wiederherstellung einer unbeeinträchtigten Gewebefunktion dient. Dabei treten zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome auf. Diese werden als sickness behavior zusammengefasst und beinhalten unter anderem Fieber, Lethargie, Adipsie sowie Anorexie. Sepsis ist eine schwere Form der systemischen Entzündung, die durch konstantes oder periodisches Eindringen pathogener belebter Keime in den Blutstrom ausgelöst wird. Sepsis tritt mit hoher Inzidenz in der Human- sowie Tiermedizin auf. Die Mortalität ist hoch, aber auch Sepsis-Überlebende weisen anhaltende kognitive Defizite auf. Das physiologischerweise intranukleär vorliegende Protein high-mobility group box 1 (HMGB1) besitzt nach Translokation in den Extrazellularraum ein pro-inflammatorisches Potenzial und wird als später Mediator der Sepsis postuliert. HMGB1 kann dabei sowohl zentralnervös wirken als auch Einfluss auf periphere Organe, wie beispielsweise das Fettgewebe, nehmen. Die Freisetzung von HMGB1 kann passiv aus nekrotischen Zellen oder durch eine aktive Sekretion aus stimulierten Immunzellen erfolgen. In Abhängigkeit der extrazellulären Redox-Form von HMGB1 weist es chemotaktische (vollständig reduziertes HMGB1), zytokininduzierende (Disulfid-HMGB1) oder keine (Sulfonyl-HMGB1) pro-inflammatorische Aktivität auf.Heute ist bekannt, dass es sich bei der Entzündungsauflösung um keinen passiven, sondern um einen aktiven strikt programmierten Prozess handelt. Dabei stellen die hauptsächlich aus Omega-3-Fettsäuren (FS) gebildeten Lipidmediatoren terminale Mediatoren der Kommunikation zwischen Immunsystem und Gehirn dar. Sie verhindern die weitere Infiltration von Leukozyten in das Gewebe und bewirken eine verstärkte Phagozytose von Zelltrümmern sowie von apoptotischen Zellen. Ein besseres Verständnis des pro-inflammatorischen Potenzials von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten, den sogenannten danger / damage-associated molecular patterns (DAMPs), sowie der entzündungsauflösenden Wirkung von specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs) ist für die Entwicklung anti-inflammatorischer Strategien zur Behandlung von Sepsis von essentieller Bedeutung.Die Hauptziele der vorliegenden Arbeit bestanden in einer genaueren Charakterisierung der Bedeutung von endogenen toll-like Rezeptor-Agonisten wie HMGB1 während einer systemischen Entzündungsreaktion. Dabei wurde insbesondere das Potenzial zur Induktion einer Entzündung im Gehirn und im Fettgewebe analysiert. Außerdem wurde die anti-inflammatorische Wirkung von Omega-3-FS während einer systemischen LPS-induzierten Entzündung sowie während eines psychologischen Stresses mit Hilfe von transgenen Fat-1 Mäusen untersucht. Fat-1 Mäuse sind zur endogenen Synthese von Omega-3-FS befähigt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler Verlag