Klinik und Pathologie von Scrapie im Mausmodell bei unterschiedlichen Inokulationsrouten
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Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden die Zusammenhänge zwischen dem Verlauf von Scrapie und der Ausbildung Scrapie-typischer Symptome sowie zwischen der Ausbildung TSE-spezifischer Vakuolen, einer Astrozytose und der Akkumulation von PrPsc im Mausmodell charakterisiert. Dazu wurden Mäuse zweier Wildtyp-Linien (CD-1 und C57/Bl6) und Tiere des transgenen tga20-Mausstammes mit einem 1%igen bzw. 10%igen Gehirnhomogenat des maus-adaptierten Prionen-Stammes Rocky Mountain Laboratory (RML) intrazerebral (ic) intraperitoneal (ip) und oral inokuliert. Tga20-Mäuse überexprimieren das zelluläre Prion-Protein um das ca. Zehnfache im Gehirn verglichen mit Wildtyp-Mäusen und weisen daher kürzere Inkubationszeiten auf. Es wurden der Verlauf der Erkrankung sowie die klinischen Symptome dokumentiert und die Gehirne der Tiere in sowohl präklinischen Krankheitsstadien als auch mit einsetzenden Symptomen und im späten Stadium der Erkrankung untersucht. Neben der ic-Inokulation wurden erstmals auch zwei periphere Inokulationswege detailliert für die tga20-Mäuse analysiert.Die Beurteilung der Vakuolisierung erfolgte am histologischen Schnitt nach HE-Färbung. Die Ausbildung einer Astrozytose wurde anhand der Astrozytenzahl durch Immunhistochemie und anhand der GFAP-Genexpression durch RT-PCR und Northern Blot Analyse nachgewiesen. Die Akkumulation von PrPsc wurde am histologischen Schnitt der Gehirne nach Immunhistochemie und durch Western Blot Analyse ausgewertet.Tga20-Mäuse wiesen nach allen drei Inokulationswegen verkürzte Inkubationszeiten auf verglichen mit den Wildtyp-Mäusen. Bei der klinischen Beurteilung der Tiere fielen Unterschiede in der Symptomatik zwischen den drei Mausstämmen auf. Wichtigste Symptome der beiden Wildtyp-Mausstämme waren eine fortschreitende Ataxie, Abmagerung und Lethargie, die Ausbildung eines stumpfen und struppigen Felles sowie eine Kyphose. C57/Bl6-Mäuse wiesen außerdem in unregelmäßigen Abständen auftretende Zuckungen der Hautmuskulatur im Bereich des Rückens sowie eine Parese der Hintergliedmaßen mit lateraler Abspreizung der Hinterfüße auf. Nach ic-Inokulation waren die Symptome der tga20-Mäuse ähnlich denen der CD-1-Mäuse. Dagegen zeigten tga20-Mäuse nach den beiden peripheren Inokulationswegen eine extrem langgestreckte Körperhaltung ohne Ausbildung einer Kyphose. Es konnte somit erstmals gezeigt werden, dass die Inokulation eines bestimmten Prionen-Stammes zu unterschiedlichen klinischen Ausprägungen der Krankheit innerhalb der tga20-Mauslinie führt, dass also die klinischen Symptome abhängig von der Inokulationsroute waren. Die Untersuchung der neuropathologischen Veränderungen in den Gehirnen der Tiere zeigte, dass die tga20-Mäuse im späten Stadium der Erkrankung eine geringere Vakuolisierung und eine schwächere astrozytäre Gliose ausbilden sowie weniger PrPsc akkumulieren verglichen mit den Wildtyp-Mäusen im vergleichbaren Krankheitsstadium. Dabei war dieser Unterschied nach den beiden peripheren Inokulationsrouten deutlicher als nach intrazerebraler Inokulation. Zudem konnte bereits in präklinischen Krankheitsstadien in den Gehirnen der Tiere beider Wildtyp-Mausstämme regelmäßig eine deutliche Ausbildung TSE-spezifischer Vakuolen sowie eine Astrozytose und PrPsc-Akkumulation festgestellt werden. Dies war in den Gehirnen der tga20-Mäuse nicht der Fall. Die präklinischen Veränderungen bei den Wildtyp-Mäusen waren meist stärker ausgeprägt als bei klinisch kranken tga20-Mäusen. Demnach scheint die Ausbildung von spongiformen Läsionen sowie eine Astrozytenaktivierung und die Akkumulation von PrPsc weder notwendig noch ausreichend zu sein für die Ausbildung von klinischen Symptomen bis hin zum späten Krankheitsstadium. In der vorliegenden Studie konnte außerdem gezeigt werden, dass PrPsc präklinisch häufig vor dem Auftreten von TSE-spezifischen Vakuolen nachweisbar ist und bei den tga20-Mäusen auch im späten Krankheitsstadium nicht immer mit dem Nachweis von Vakuolen korreliert.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler