Weltweit gehört die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) zu den häufigsten Todesursachen mit steigender Inzidenz. Neben den erheblichen Leiden für den Patienten kommt es zu zunehmenden sozioökonomischen Belastungen. Bis heute ist noch kein Therapieansatz verfügbar, der die Progression der COPD-Erkrankung verhindert oder gar heilen kann. Derzeit können lediglich die Symptome gelindert und die Lebensqualität der COPD-Patienten verbessert werden. Die genauen Mechanismen, die zur Pathogenese der COPD führen, sind bisher nur ungenügend erforscht. Es gibt Hinweise darauf, dass Zigarettenrauch zu einer Dysregulation des serotonergen Systems führt und somit eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der COPD spielen könnte. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher die Bedeutung der Serotoninrezeptoren 5-HTR2A/2B und des Serotonintransporters (5-HTT) in Lungen von COPD-Patienten, als auch in Rauch-exponierten Mäusen für die Pathogenese der COPD untersucht werden. Insbesondere stand die Analyse der therapeutischen präventiven Wirkung des nicht-kompetitiven Serotonin-Rezeptor-Antagonisten Tergurid auf die Entwicklung des Rauch-induzierten Emphysems und der pulmonalen Hypertonie an Mäusen im Vordergrund. Darüber hinaus sollten Ansatzpunkte erarbeitet werden, um den Mechanismus der Serotonin-Rezeptoren und des präventiven Effektes von Tergurid auf das Rauch-induzierte Lungenemphysem an Mäuse aufzudecken. Durch Real-time PCR und Western Blot Analysen konnte eine signifikant erhöhte Expression von 5-HTR2A und 5-HTR2B im Lungenhomogenat von COPD-Patienten, als auch in 8 Monaten Rauch-exponierten Mäusen nachgewiesen werden. Mit Hilfe des verwendeten Zigarettenrauch-induzierten Lungenemphysem-Mausmodells und einer präventiven Medikation von Tergurid konnte gezeigt werden, dass Tergurid einen protektiven Einfluss auf die Rauch-induzierten strukturellen und funktionellen Veränderungen des Lungengefäßsystems und der Alveolen hat. Eine präventive Behandlung mit Tergurid im Rauch-induzierten Emphysem führte zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion und zu einer Verminderung des Emphysems in den Lungen der Mäuse. Im Hinblick auf die Rauch-induzierte pulmonale Hypertonie konnte bei den Tergurid-behandelten Rauch-exponierten Tieren ein deutlich niedrigerer systolischer rechtsventrikulärer Druck, eine reduzierte Muskularisierung der kleinen Gefäße und ein Ausbleiben einer Rechtsherzhypertrophie, als auch ein geringerer Verlust der pulmonalen Gefäße festgestellt werden. Des Weiteren führte Tergurid zu einem erhöhten Serotoninspiegel im Plasma Rauch-exponierter Mäuse. Durch Kompartiment-spezifische Analysen wurde eine erhöhte Expression des 5-HTTs in Gefäßen von Placebo-behandelten Rauch-exponierten Mäusen detektiert. In den alveolaren Septen dieser Versuchsgruppe konnte weiterhin eine erhöhte Expression des 5-HTR2B und des 5-HTTs ermittelt werden. Tergurid führte in den Gefäßen Rauch-exponierter Mäuse zu einer deutlich reduzierten Expression von 5-HTR2A und 5-HTT. In den Alveolar-Septen hingegen zeigten Tergurid-behandelte Rauch-exponierter Mäuse eine verminderte 5-HTR2B und 5-HTT-Expression. Eine Rauch-induzierte gesteigerte 3-Nitrotyrosin-Bildung konnte durch Tergurid nicht verhindert werden. Auf zellulärer Ebene zeigte Tergurid eine anti-apoptotische Wirkung auf die Serotonin-bedingte erhöhte Apoptose-Rate in murinen Alveolarepithelzellen Typ II (AEC II) als auch eine anti-proliferatorische Wirkung auf die durch Serotonin-induzierte erhöhte Proliferation in murinen Endothelzellen. Eine präventive Behandlung mit Tergurid scheint somit vor einer Rauch-induzierten pulmonalen Hypertonie und einem Lungenemphysem in Mäusen zu schützen. Vorausgesetzt, dass man diese Ergebnisse auf die Menschen übertragen kann, könnte Tergurid als eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit COPD in Frage kommen.
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