Muskelfasertypspezifische und hepatische Dynamik des Fettsäurestoffwechsels - eine in vivo 1H-NMR-spektroskopische Studie zur pharmakologischen Charakterisierung antidiabetisch wirksamer Substanzen

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12063

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Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes stellen ein wachsendes Gesundheitsproblem der Industrienationen dar. Die molekulare Grundlage der Insulinresistenz ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Es besteht jedoch ein Zusammenhang zwischen verminderter Insulinwirkung und Störungen im Fettstoffwechsel. Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine primär auf den Lipidstoffwechsel wirkende antidiabetische Substanz pharmakologisch charakterisiert. Diese Charakterisierung erfolgte im Zusammenhang mit einer Phase der Nahrungskarenz. Dafür wurde in vivo die Dynamik intramyo- und hepatozellulärer Lipide (IMCL und HepCL) 1H-NMR-spektroskopisch bestimmt. IMCL und HepCL sind Surrogatparameter für die Insulinsensitivität. Mittels HPLC erfolgte außerdem die Analyse verschiedener Spezies langkettiger aktivierter Fettsäuren (LCACoA) in Skelettmuskulatur und Leber. Die LCACoA sollen eine kausale Rolle bei der Pathogenese der Insulinresistenz spielen. Die Untersuchungen erfolgten während einer 3-tägigen Phase der Nahrungskarenz an unterschiedlichen Ratten (insulinsensitiv, insulinresistent, diabetisch sowie unter Behandlung mit Antidiabetika). Bei diesen Untersuchungen konnte eine ausgeprägte, muskelfasertypspezifische Dynamik des IMCL gezeigt werden: Trotz der postabsorptiv erhöhten b-Oxidationsrate wurde ein schneller Anstieg des IMCL-Gehaltes in glykolytischen Muskeln beobachtet. Bei Nahrungskarenz wird aus den Adipozyten mehr Lipid freigesetzt, als aktuell für die Energieversorgung peripherer Gewebe benötigt wird. Dieses Lipid wird in Form von IMCL gespeichert. Muskeln mit hoher Kapazität zur Lipidoxidation zeigten hinsichtlich ihres IMCL-Gehaltes im Versuchsverlauf keinerlei Dynamik. Die IMCL-Erhöhung scheint ein protektiver Mechanismus zu sein, um eine Erhöhung intrazellulärer LCACoA-Konzentrationen zu vermeiden: Die muskuläre LCACoA-Konzentration blieb bei insulinsensitiven Ratten postabsorptiv konstant. In der Leber insulinsensitiver Ratten führte die erhöhte adipozytäre Lipolyserate nicht zu einer Erhöhung des HepCL. Bei insulinresistenten Ratten stieg HepCL dagegen postabsorptiv an. Die hepatische LCACoA-Konzentration stieg bei allen untersuchten Ratten an. Eine Prävention des Diabetes durch PPAR-a-Agonisten senkte bei gefütterten Tieren den IMCL- und HepCL-Gehalt. Die postabsorptive adipozytäre Lipolyse führte jedoch zu deutlich höheren IMCL- und HepCL-Werten als bei unbehandelten Ratten. Im Rahmen der LCACoA-Analysen zeigte C16:1 eine von den anderen aktivierten Fettsäuren abweichende Dynamik. C16:1 wird endogen über die Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD) gebildet. Dieses Enzym wird momentan in der Literatur als potentielles Target für die Entwicklung neuer antidiabetisch wirksamer Substanzen diskutiert. Bei den durchgeführten Untersuchungen war bei den insulinresistenten Tieren die Konzentration von C16:1 mit Ausnahme der FFS im Serum in allen untersuchten Geweben erhöht.

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