Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein bioaktives Sphingophospholipid, ist an vielen wichtigen zellulären Regelmechanismen, wie z.B. der Apoptose, Proliferation, Kontraktion und Inflammation beteiligt. S1P wirkt intrazellulär als second messenger, aber auch extrazellulär als Ligand einer Gruppe von fünf G-Protein-gekoppelten S1P-Rezeptoren. S1P wird durch Sphingosinkinasen (SPHK) aus Sphingosin generiert. Die identifizierten beiden SPHK-Isoformen, SPHK1 und 2, weisen neben spezifischen Eigenschaften auch verschiedene Lokalisationen in der Zelle auf. Man unterscheidet 2 funktionell identische SPHK1 Isoformen: SPHK1a und SPHK1b. Die SPHK1, wichtig für Wachstum und Überleben der Zelle, ist durch verschiedenste Moleküle, wie Liganden von Wachstumsfaktorrezeptoren (PDGF, EGF, VEGF), von G-Protein-gekoppelten (Acetycholin) und von Immunoglobulin-Rezeptoren sowie auch durch Zytokine aktivierbar.
Obgleich S1P in die Regulation wichtiger essenzieller Signaltransduktionswege integriert ist, bestehen nur unzureichende Informationen über die Lokalisation des S1P-generierenden Enzyms SPHK1 in den verschiedenen Organsystemen. In dieser Arbeit wurde immunhistochemisch die Lokalisation des SPHK1a-Proteins in verschiedenen Organsystemen der Ratte untersucht. Nahezu alle arteriellen Stromgebiete des Körperkreislaufs zeigten von den organversorgenden Hauptästen bis hin zu den kleinen Arteriolen und Venolen in der glatten Muskulatur eine SPHK1a-Immunreaktivität (IR); Arterien muskulären Bautyps hierbei stärker als Arterien des elastischen Typs und Venen. Weiterhin war die Intensität der Immunreaktivität der glatten Gefäßmuskulatur abhängig von der Gefäßgröße. Die SPHK1a-IR war auch in Abhängigkeit vom Organ unterschiedlich ausgeprägt. So wiesen die Arterien des Gehirns, Herzens, Zunge, der verschiedenen Darmanteile, Niere und des M. biceps brachii eine stärkere Immunfluoreszenz der glatten Muskulatur auf als vergleichbare Gefäße der Trachea, Lunge, Leber, Nebenniere, Uterus und Vasa nervorum großer Nerven. Die ubiquitäre Lokalisation der SPHK1a in den glatten Muskelzellen der Blutgefäße erweitert die Ergebnisse der Untersuchungen an Blutgefäßen, die eine Beteiligung der S1P an vaskulären Regelmechanismen nachwiesen. Die nicht-vaskuläre glatte Muskulatur der untersuchten inneren Organe, wie Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Nierenbecken und Uterus, zeigte eine deutlich stärkere SPHK1a-Immunreaktivität als die glatte Muskulatur der Blutgefäße. Nicht-glattmuskuläre neuronale Zellen mit einer SPHK1a-IR wurden im Großhirn in bestimmten Bereichen um die Ventrikel und in verschiedenen Arealen des Cortex nachgewiesen. Das Vorkommen der SPHK1a in bestimmten Neuronenpopulationen weist auf eine Beteiligung von S1P in der Funktion von Neuronen hin. Die im Uterus beobachteten SPHK1a-IR Zellen zeigten weder eine Kolokalisation mit Markern immunkompetenter Zellen, noch mit glattmuskulärem Aktin. Weiterhin wurden vereinzelte nicht-glattmuskuläre, SPHK1a-immunreaktive Zellen in den Glandulae intestinales und tracheales nachgewiesen. In Zellen mit einer hohen Proliferations- und Mitoserate, wie im Uterus, in den Glandulae intestinales und tracheales, wurde eine hohe Konzentration intrazellulärer SPHK1a detektiert, was für eine para/autokrine S1P-vermittelte Stimulation der Mitoserate spricht.
Die Integration des SPHK1a/S1P Signalwegs in essenzielle Signaltransduktionswege ist bekannt, jedoch konnten bisher weder die Quellen des S1P, d.h. die synthetisierenden Zellen, noch die genauen Regulationsmechanismen entschlüsselt werden. Lediglich der Zusammenhang zwischen der Dysregulation verschiedener Sphingolipid-Regelmechanismen und der Pathogenese einiger Erkrankung wie Arteriosklerose, arterieller Hypertonie, Apoplex, Asthma bronchiale und Autoimmunerkrankungen konnte bisher festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit bildet einen Baustein für weiterführende Untersuchungen der extra- und intrazellulären Wirkung von S1P und der Entschlüsselung der zu Grunde liegenden Sphingolipid-Regelmechanismen.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
