Stress, Tight Junctions und Hautbarriere: Neurotrophine exazerbieren stressabhängig Hautentzündung

Abstract

Die Haut des Menschen stellt eine schützende Barriere zur Umwelt dar. Für die Hautfunktion ist neben der autonomen Kontrolle der Homöostase auch die Konnektivität wichtig. Durch die Integration der Haut in systemische Kommunikationswege werden Auswirkungen von psychosozialem Stress in die Haut übermittelt und bewirken eine Vielzahl von Effekten. Ziel dieser Arbeit war es, zu zeigen, dass systemischer Stress sich auf die Tight junctions (TJ) auswirkt, die relevante Teile der Barrierefunktion übernehmen. Außerdem sollte der Einfluss von Stress bei einer bereits gestörten Barrierefunktion im Rahmen einer atopischen Hautinflammation untersucht werden. Die unterschiedlichen Regulationsebenen sollten dabei analysiert werden, sowie der Einfluss der Neurotrophine (NT) Nerve-derived growth factor (NGF) und Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Zusätzlich sollte die Involvierung des n-Acetylcholinrezeptor Alpha7 (nAChR-α7) vom nicht-neuronalen cholinergen System (NNCS) der Haut beleuchtet werden. Hierfür nutzten wir ein etabliertes murines Modell mit atopische Dermatitis-ähnliche allergische Dermatitis (AlD), akustischem Stress und NT-Modulation mittels neutralisierender Antikörper. Wir untersuchten die Immunlokalisation der TJ-Marker Claudin-1 (CLDN-1) und ZO-1, sowie die TJ-mRNA-Expression. Die Funktion des nAChR-α7 und dessen Einfluss in Kombination mit BDNF auf die Hauttrophik und TJ-Marker wurde ex-vivo dargestellt. Die Stressreaktion der Haut wurde über Analyse des Transkriptoms untersucht und resultierende Erkenntnisse beispielhaft an HaCaT-Zellen vertieft. Wir konnten zeigen, dass akustischer Stress sich auf die Verteilung und Expression der TJ-Marker auswirkt. Unter AlD-Inflammation lag eine TJ-Dysfunktion mit einer klinischen Barrierestörung vor, wobei zusätzlicher Stress die Situation zu aggravieren schien. Die stressbedingt verstärkte Differenzierungsstörung konnte durch NGF-Antagonisierung gebessert werden, während sich unter BDNF-Antagonisierung die CLDN-1-Ausprägung und Barrierefunktion anteilig erholte. Die Störung der epidermalen Differenzierung involvierte potenziell das NNCS, insbesondere den nAChR-α7. Ob dieser sich auf die Barrierefunktion auswirkt, ist jedoch noch unklar und müsste weiter untersucht werden. Bei der Stressvermittlung in die Haut sind anahnd der Transkriptom-Analyse mehrere Vermittlungsachsen beteiligt, die individuell unterschiedlich betroffen sein können. Die abschließende HaCaT-Kultur zeigte die nPKCθ als einen potenziellen Kandidaten auf, der zwischen Stress und TJ-Funktion vermittelt. Eine systemtheoretische Analyse der Stressreaktions-Muster und die daraus resultierende Immunmodulation und ihr Einfluss auf die Barrierefunktion könnte in Zukunft genutzt werden, um eine personalisierte Medizin zu ermöglichen.