Ziel dieser Arbeit ist es, drei verschiedene Statine auf ihre angiostatische Wirkung zu untersuchen. Es war bereits aus Langzeitstudien ersichtlich, dass Statine zu ihrer cholesterinsenkenden Wirkung andere, sogenannte pleiotrope Effekte entwickeln, welche sich positiv auf die Atherosklerose und deren Risikoprofil auswirken. Dem stellte ich FGF2 gegenüber, einen bekannten Wachstumsfaktor, welcher die Angiogenese bewiesenermassen fördert. Im Zusammenspiel wollte ich so mehr über die jeweiligen Funktionsmechanismen bezüglich des Proliferations- und Migrationsverhaltens der stimulierten Endothelzellen und deren Interaktion erfahren.Als Erstes konnte ich Unterschiede in der Effektivität der drei Statine aufzeigen. So zeigte Simvastatin durchwegs die schwächste und Cerivastatin die stärkste Wirkung. In Kombination mit FGF2 konnte ich zeigen, dass dessen Wirkung bei Proliferation und Migration auf zellinternes Cholesterin angewiesen ist. In den Mevalonatversuchen, bei denen ich die von den Statinen gehemmte HMG-CoA-Reduktase umging, konnte ich belegen, dass der Grossteil der Statinwirkungen auf Endothelzellen auf der direkten Hemmung der Cholesterinbiosynthese beruht. Durch Ausschalten beziehungsweise Auflösen des in der Zellmembran befindlichen Cholesterins und der davon stark abhängigen Lipid Rafts mittels MCD konnte ich zeigen, dass die Funktion beziehungsweise die Aufnahme der Statine gestört war. Obwohl der FGF2-Rezeptor Lipid Raft assoziiert ist, hatte FGF2 immer noch einen proangiogenen Effekt, nicht jedoch auf statincostimulierte Zellen. Hieraus war zu schliessen, dass die durch den FGF2-Rezeptor vermittelte Angiogenese von zellinternen Produkten der Cholesterinbiosynthese oder deren Zwischenprodukten abhängig ist.Im Hinblick der pleiotropen Effekte von Statinen rückten die Isoprenoide, zellmembranverankernde, proteinaktivierende Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese, immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus. In Anbetracht der theoretisch wissenschaftlichen Grundlage der Isoprenoide verwendete ich FPP und GGPP. Für FPP stellten sich inkongruente Ergebnisse heraus, sodass lediglich gezeigt werden konnte, dass es ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese ist, welches die Enzymkette in beide Richtungen unterhalten kann. Für GGPP konnte ich zeigen, dass es in grossen Konzentrationen die Statinwirkungen wieder aufhebt. Hier stellte sich nun der Unterschied in der Lipophilie zwischen Simvastatin und den anderen beiden Statinen Fluvastatin und Cerivastatin heraus. In Koherenz mit der Literatur (siehe Diskussion) konnte ich zeigen, dass die beiden Letzteren einen stärkeren Einfluss auf die endotheleigene Cholesterinbiosynthese haben im Gegensatz zu lipophilen Statinen (Simvastatin), welche eher systemisch über die Leber wirken. So hatten die Isoprenoide, besonders GGPP, einen stärkeren Effekt auf Fluvastatin und Cerivastatin. Da FGF2 in Costimulation mit GGPP wieder normale Effektivität zeigte, folgerte ich einen Zusammenhang zwischen der in der Endothelzelle durch FGF2 ausgelösten proangiogenetischen Reaktion und dem G-Protein RhoA, welches durch GGPP aktiviert wird. Weiter gebe ich einen theoretischen Überblick über die von Statinen ausgelösten pleiotropen Effekte und deren biokinetische Mechanismen. In Anbetracht der aktuellen Wissens- und Forschungsgrundlage äusserte ich Zukunftsaussichten bezüglich pharmakologischer und wissenschaftlicher Forschungsmöglichkeiten.
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