Einfluss von CGRP auf das Kontraktionsverhalten ventrikulärer Herzmuskelzellen
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Zusammenfassung
In der Arbeit wurden zum einen Versuche an isolierten adulten Herzmuskelzellen durchgeführt, die eine detaillierte Analyse der maximalen Zellkontraktion und der Verkürzungsfraktion ermöglichten, desweiteren wurde mittels eines Langendorff Systems die Dynamik am schlagendem Herzen gemessen. Die zu untersuchenden Zellen wurden dazu je nach Protokoll entweder über Nacht (Ang II) oder für 2 Minuten mit den jeweiligen Substanzen inkubiert. Zur Übertragbarkeit der Befunde auf Herzmuskelzellen aus hypertrophierten Herzen wurden Kardiomyozyten aus spontan hypertensiven Ratten isoliert. Diese Ratten weisen eine druckinduzierte Myokardhypertrophie auf, welche wahrscheinlich auf einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems, als auch des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Die chronische Exposition mit Angiotensin II gilt als Teil der Dekompensation der Herzmuskelfunktion im Verlauf einer druckinduzierten Myokardhypertrophie. Anhand von Versuchen mit Angiotensin-Rezeptoren-Blockern oder Inhibitoren des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE) an SHR konnte eine lebensverlängernde Wirkung festgestellt werden. Diese Arbeit erbrachte neue Erkenntnisse über die Wirkung von CGRP. Es wurde ein konzentrationsabhängiger Effekt auf die Kardiomyozyten gemessen, wobei hohe Konzentrationen von CGRP zu einem positiv kontraktilen Effekt und niedrige zu einem negativ kontraktilen Effekt führten. Die anderen Peptide der Familie zeigten abweichende Ergebnisse. Während unter Amylin eine signifikant schlechtere Kontraktion gemessen wurde, führte Intermedin zu einer Zunahme der Zellverkürzung. Beim Inkubieren der Zellen mit Adrenomedullin ließen sich keine einheitlichen Effekte messen. Während sich eine signifikant bessere Kontraktion unter 0,5 Hz Stimulation und Zugabe von Adrenomedullin im Bereich von 1 pM bis 100 nM zeigte, konnte bei 1,0 Hz Stimulation keine Veränderung zur Kontrolle festgestellt werden. Es ließ sich auch ein negativ kontraktiler Effekt aufzeichnen, wenn man die Kardiomyozyten mit 2,0 Hz stimulierte. Bei den Versuchen mit SHR verursachte CGRP in allen Konzentrationen einen positiven kontraktilen Effekt in den Kardiomyozyten. Während bei Intermedin und Adrenomedullin sich nichts im Vergleich zu den Wistar Tieren änderte, wurden bei Amylin die negativen Effekte aufgehoben. Die Signaltransduktionswege der einzelnen Peptide wurden durch spezifische pharmakologische Hemmung untersucht. Es wurde daher Amylin mit L-NA und Intermedin mit H89 inkubiert, wobei sich keine Änderung der Effekte zeigte. Neue Erkenntnisse zeigten sich bei den Versuchen mit CGRP. Die Hemmung von Proteinkinase A durch H89 dämpfte die positiv kontraktile Wirkung und die Hemmung der NO Synthase Aktivität durch L - NA wandelte die negativ kontraktile Wirkung in einem positiv kontraktilen Effekt um. Interessante Ergebnisse brachten die Versuche mit Angiotensin II. Inkubierte man die Kardiomyozyten von Wistar und SHR mit Angiotensin II und gab dann Intermedin dazu, so wurden die Effekte von Intermedin aufgehoben. Bei dem gleichen Versuch mit Amylin konnte Angiotensin II keinen Einfluss auf die kontraktilen Effekte nehmen. Die frequenzabhängigen Verkürzungseffekte, ob positiv oder negativ unter Adrenomedullin alleine, konnten durch die Zugabe von Angiotensin II in jeweils signifikant positive Kontraktionsverkürzungen im Vergleich zur Kontrolle umgewandelt werden. Bei dem gleichen Versuch mit spontan hypertensiven Ratten kam es jedoch zu einem signifikant negativen Verkürzungseffekt. Verwendete man als Stimulans das Peptid CGRP, so führte eine vorherige Exposition der Kardiomyozyten mit Angiotensin II zu einem völligen Verlust der Reaktionsfähigkeit zu CGRP in den Herzmuskelzellen von normotonen und hypertonen Ratten. Diese Ergebnisse der Arbeit lassen eine weitere noch nicht erwähnte schützende Wirkung von Angiotensin Rezeptor Antagonisten auf das Herz erahnen. Es bleibt nun die Frage offen wie Angiotensin II seine Wirkung auf die Kardiomyozyten ausübt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
European journal of cell biology, 88, 2009 - doi:10.1016/j.ejcb.2008.11.001: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcb.2008.11.001