Einfluss eines Phosphodiesterase-2-Inhibitors auf die Hämodynamik und die endothel-alveoläre Barriere nach in-vivo-Priming mit LPS und ex-vivo-Applikation von Pneumolysin am Modell der isolierten Rattenlunge
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Zusammenfassung
Die Sterblichkeitsrate von Patienten, die an einer Sepsis oder einem septischen Schock erkranken liegt trotz erheblicher Fortschritte in der anti-infektiösen und intensivmedizinischen Therapie der letzten Jahrzehnte immer noch zwischen 30 und 70%. Auslöser sind häufig bakterielle Mischinfektionen, insbesondere im Rahmen von nosokomialen Infekten. Eine der führenden pathophysiologischen Ereignisse im Verlauf des Infekt-assoziierten Multiorganversagens ist die durch den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) induzierte frühe Schrankenstörung, insbesondere die gesteigerte Permeabilität der alveoloepithelialen-vaskuloendothelialen Schranke der Lunge. In Vorarbeiten unserer und anderer Arbeitsgruppen konnte bereits gezeigt werden, dass dieser Effekt durch TNF-alpha über die Induktion der Phosphodiesterase-2 in Endothelzellen der pulmonalen Zirkulation ausgelöst wird. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb der therapeutische (Barriere-stabilisierende) Einfluss eines Phosphodiesterase-2 Hemmstoffes auf die vaskuläre und Gasaustauschfunktion der Lunge, in einem Ratten-Sepsis Modell untersucht. Hierzu wurde zunächst in vivo eine Präkonditionierung (Priming) durch einmalige Gabe von 2,5 mg/kg Lipopolysaccharid (LPS) induziert. Im Anschluss erfolgte in einer standardisierten Präparation die Explantation der Lunge, welche anschließend isoliert ventiliert und perfundiert wurde. Die Effekte einer Bolusgabe von steigenden Dosierungen des Exotoxins Pneumolysin (PLY) von Streptococcus pneumonia in Lungen, die durch LPS präkonditioniert waren wurden mit Lungen ohne Vorbehandlung verglichen. Weiterhin wurde der Therapeutische Einfluss von EHNA, eines PDE-2 Hemmstoffs auf die durch PLY induzierte Lungenschädigung untersucht. Die wesentlichen Ergebnisse der aktuellen Arbeit waren: 1. Eine in vivo Präkonditionierung mittels LPS führte zu einer verstärkten Lungenschädigung durch eine einmalige Bolusgabe von PLY in vitro (Priming), 2. Eine spezifische PDE-2 Hemmung mit 1 µM EHNA führte zu einer signifikanten Reduktion der Barriereschädigung und somit zur Funktionsverbesserung der Lungen und 3. eine unspezifische PDE Hemmung mit 10 µM führte eher zu einem Verlust der protektiven Wirkung. Zusammenfassend konnte somit in der vorliegenden Arbeit erstmals der schädigende Effekt des Exotoxins Pneumolysin auf die Funktion der Lunge aufgezeigt, welcher durch Vorbehandlung mit den Endotoxin gram-negativer Bakterien sogar potenziert war. Die hier aufgezeigte experimentell therapeutische Wirksamkeit einer PDE-2 Hemmung mittels EHNA könnte den Weg für zukünftige klinische Studien in diesem für die Intensivmedizin wichtigen Feld bahnen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler