Untersuchungen zum Wachstumsverhalten des humanen U87-Glioblastoms in der immundefizienten Nacktmaus Balb/c nu/nu unter multiantiangiogener Therapie und ionisierender Bestrahlung
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Zusammenfassung
Die Aktivierung der Angiogenese, also die Induktion des Gefäßwachstums aus bereits bestehenden Blutgefäßen, ist eine essentielle Voraussetzung für das Wachsen und die Metastasierung von Tumorgewebe. In diesen komplexen Vorgang hemmend bis hin zur Tumorkontrolle bzw. -rückbildung einzugreifen ist das Ziel der Antiangiogeneseforschung. Durch eine Vielzahl von an unterschiedlichen Ansätzen wirkenden Angiogenesehemmern wird es möglich, verschiedene dieser Inhibitoren therapeutisch kombiniert einzusetzen und dadurch deren hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum noch zu steigern.Strahlentherapie als wirksamste nichtchirurgische Tumortherapie kann zur Kuration oder zur Tumorwachstumsverzögerung führen, kann aber im exponierten Tumorgewebe als Folge eines Tumor Escape Mechanismus auch eine Verstärkung der Angiogenese sowie eine Radioresistenz hervorrrufen. Diese mit Hilfe von gleichzeitigen Gaben von Angiogeneseinhibitoren zu unterbrechen scheint ein sinnvoller therapeutischer Ansatz zu sein.Die in dieser Arbeit verwendeten Angiogeneseinhibitoren SU6668, SU5416, S247 und Celecoxib (Celebrex®) wurden sowohl als Monotherapien als auch in kombinierten Therapieschemata mit und ohne Radiotherapie am Beispiel des U87-MG-Xenograft-Tumormodells des humanen Glioblastoms in vier verschiedenen Versuchsreihen untersucht.Die Inokulation der in-vitro angezüchteten Tumorzellen erfolgte dabei subkutan an der Hintergliedmaße von BALB/c nu/nu-Nacktmäusen. Nach erfolgreichem Anwachsen der Tumoren begann die Therapie mit den unterschiedlichen Angiogeneseinhibitoren sowie die lokale fraktionierte Bestrahlung mittels einer 60Cobalt-Strahlenquelle. Die Tumormessung erfolgte in regelmäßigen Abständen mittels des Kalipers. Histologische sowie immunhistologische Untersuchungen erfolgten zu definierten Zeitpunkten.Die erste Fragestellung dieser Arbeit beschäftigte sich mit den beiden indirekten Angiogeneseinhibitoren SU6668 und SU5416, die in Kombination als auch als Monotherapie mit und ohne Strahlentherapie auf ihren Effekt auf das Tumorwachstum des humanen Glioblastoms hin untersucht werden sollten. Tatsächlich konnte in dieser Versuchsreihe eine deutlich gesteigerte Tumorwachstumsverzögerung durch die Kombination sowohl mit als auch ohne Radiotherapie im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien ermittelt werden. Eine weitere Untersuchung verglich die Monotherapien mit den kombinierten Therapieansätzen des kleinmolekularen & #945;v& #946;3-Antagonisten S247 und dem selektiven COX-2-Inhibitor Celecoxib. Beide Substanzen zeigten in ihrer kombinierten Anwendung im Vergleich zu den Einzeltherapien einen gesteigerten Effekt auf die Tumorwachstumshemmung. Ihre Kombination mit der Radiotherapie ergab ebenfalls eine gesteigerte Wirkung. Das Tumorwachstum war durch die Medikamente deutlich verzögert. Interessante Ergebnisse lieferte die dritte Versuchsreihe dieser Arbeit, in der alle vier Angiogeneseinhibitoren in einem multiantiangiogenen Cocktail verabreicht wurden. Die Tumorwachstumsverzögerung dieser Versuchsgruppe fiel deutlich gesteigert aus und zeigte sich im gleichen Therapieansatz kombiniert mit der Radiotherapie als besonders stark ausgeprägt. Das Tumorwachstum kam jedoch auch hier nicht völlig zum Stillstand. Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe scheinen hinsichtlich des Tumorwachstums am humanen U87-MG-Tumormodell eine vielversprechende Kombination zu sein. Die Versuchstiere litten jedoch hochgradig an Nebenwirkungen und mussten noch vor Ende des eigentlichen Beobachtungszeitraumes euthanasiert werden.Die histologischen sowie immunhistochemischen Untersuchungen der einzelnen Versuchsreihen standen grundsätzlich in Einklang mit den Ergebnissen der Wachstumsverzögerung.In einer letzten Fragestellung wurden die Angiogeneseinhibitoren SU5416 undSU6668 kombiniert und einzeln an bereits sehr fortgeschrittenen Tumoren des humanen U87-Glioblastoms angewandt und verglichen. Es zeigte sich, dass zwar eine signifikante Tumorwachstumshemmung sowohl bei der Einzel- als auch bei der bimodalen Therapie auftrat; signifikante Unterschiede in den Gruppen konnten jedoch im Falle der bereits fortgeschrittenen Tumoren nicht ermittelt werden.Zusammenfassend lässt sich den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge feststellen, dass der kombinierte Einsatz von Angiogeneseinhibitoren sowohl mit als auch ohne Radiotherapie einen zumindest additiven Effekt auf die Angiogeneseinhibition bzw. die damit zusammenhängende Tumorwachstumshemmung zeigt und somit kombinierte Therapieschemata aussichtsreiche Strategien für zukünftige Krebstherapiekonzepte darstellen.In Hinblick auf tiermedizinische Behandlungen ist aufgrund der derzeit nur bedingten Therapieerfolge in der Humanmedizin sowie aufgrund der hohen Beteiligung der Tierhalter an den Therapiekosten nicht davon auszugehen, dass sich Antiangiogenese hier bald als ernstzunehmende Ergänzung zu den bislang üblichen Methoden etabliert. Grundsätzlich jedoch ist langfristig, auch vor dem Hintergrund der an sich preiswerten Herstellungskosten der kleinmolekularen chemischen Hemmstoffe eine antiangiogene Therapie auch in der Tiermedizin möglich.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2009