In peripheren Atemwegen erfolgt eine Konstriktion als Antwort auf eine Freisetzung von Acetylcholin (ACh) aus den parasympathischen Nervenfasern. Stimulation muskarinischer Rezeptoren (mAChR) führt in den bronchialen glatten Muskelzellen zu einem intrazellulären Anstieg von Kalzium (Ca2+). Die Reaktion auf ACh ist bei Lungenerkrankungen wie Asthma bronchiale erhöht. Ein Modulator des intrazellulären Kalziumspiegels ist Sphingosin 1-Phosphat (S1P), welches durch die Sphingosinkinase-1 und 2 (SPHK1 u. 2) gebildet wird. Es ist bekannt als wichtiger Botenstoff bei vielen biologischen Reaktionsketten, z.B. Überleben von Zellen und Neubildung von Gefäßen. Unsere Hypothese war, dass S1P in der intrazellulären Signalkaskade nach Stimulation mAChR in den peripheren Atemwegen eingebunden ist. Mit Hilfe der Videomorphometrie erfolgte an vitalen Lungenschnitten von Mäusen unter einem invertierten Mikroskop die digitale Aufzeichnung der Bronchioli, wobei die Veränderung der luminalen Fläche von Bronchioli in Reaktion auf die pharmakologische Intervention ermittelt wurde. Nach Stimulation mAChR mit Muskarin konnte eine Konstriktion der broncholuminalen Fläche um 50 % bis 60 % dokumentiert werden. Die Inhibierung der SPHK1 mittels DL-Threo-Dihydrosphingosin (DHS) und N,N-Dimethylsphingosin (DMS) führte zu einer signifikant abgeschwächten durch mAChR vermittelten Bronchokonstriktion, wobei der bronchokonstriktorische Effekt von U46619 (Thromboxan-Analogon) durch DHS/DMS nicht beeinflusst wurde. Bei gemeinsamer Applikation von Muskarin und Lanthan (Inhibitor von spannungsabhängigen Kalziumkanälen und TRPC-Kanälen) war die Initialkonstriktion und die anhaltende Kontriktion signifikant abgeschwächt im Vergleich zu alleiniger Muskarinapplikation. Die Applikation von Lanthan und DHS/DMS blockierte die broncholuminale Konstriktion auf Muskaringabe vollständig. Die Experimente demonstrieren zum ersten Mal die Aktivierung von Sphingosinkinasen in der Signalkaskade der muskarinischen Bronchokonstriktion in den peripheren Atemwegen der Maus. Vor dem Hintergrund der bedeutenden Rolle, die mAChR bei Lungenerkrankungen spielen, könnten die hier gefundenen Ergebnisse in der Zukunft Einfluss auf die medikamentöse Therapie erlangen.
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