Die intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) wird als ein im Vergleich zur Referenzpopulation inadäquates pränatales Wachstum verstanden. Frühgeborene mit IUGR weisen eine stark erhöhte neonatale Morbidität und Mortalität auf. Diese werden wesentlich durch akute und chronische respiratorische Erkrankungen, wie dem respiratory distress syndrome (RDS) und der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), bestimmt. Die erhöhte pulmonale Morbidität intrauterin Wachstumsretardierter wird auf eine gestörte intrauterine Lungenentwicklung zurückgeführt.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein Tiermodell zur experimentellen Induktion einer IUGR für die frühgeborene Maus zu etablieren. Die IUGR wurde durch maternale Hypoxie während des letzten Drittels der Gestation induziert. An Embryonaltag 17,5 erfolgte die Entbindung der Feten durch C-Sectio. Es konnten folgende Feststellungen getroffen werden:
Die Feten aus der Gruppe mit maternaler Hypoxie wiesen in allen betrachteten auxologischen Merkmalen eine signifikante IUGR gegenüber den Feten der Kontrollgruppe auf. Da es zu einer Umverteilung des fetalen Wachstums zu Gunsten des Kopfes kam, ist die IUGR im vorliegenden Modell als asymmetrisch zu klassifizieren.
Aufgrund der Bedeutung einer beeinträchtigten intrauterinen Lungenentwicklung für die postnatale pulmonale Morbidität wurden die Lungen der wachstumsretardierten Feten und Kontrolltiere auf Ebene der histologischen pulmonalen Differenzierung verglichen. Weiterhin wurde die pulmonale mRNA Expression essentieller Gene der Lungenentwicklung und funktion untersucht. Es wurden folgende Gene ausgewählt:
IGF-1, IGF1-R, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, HIF-1alpha, HIF-2alpha, Surfactant assoziierten Proteine A-D (SP A-D), IL-6, IL-10, TNF-alphaAnhand einer vergleichenden histomorphometrischen Untersuchung der fetalen Lungen konnte kein signifikanter Unterschied der Lungendifferenzierung zwischen den IUGR und Kontrollfeten festgestellt werden. Die fetalen Lungen befanden sich zum Entnahmezeitpunkt im Übergang vom sakkulären zum kanalikulären Stadium der Lungenentwicklung, was dem Entwicklungsstand der humanen Lunge in der 24.-26. Schwangerschaftswoche entspricht.
Die mRNA Expressionsanalysen erfolgten durch real-time PCR Assays (TaqMan®-Technologie, deltadeltaCt-Methode).
Die vorliegende Studie konnte keine signifikanten Unterschiede betreffend der mRNA Expression von IGF-1 und seinem Hauptrezeptor IGF-1R im Lungengewebe der IUGR- und Kontrollgruppe nachweisen.
Die mRNA Expression der HIF Untereinheiten HIF-2alpha zeigte eine signifikant niedrigere Expression in der Gruppe der IUGR Feten, wohingegen die HIF-1alpha mRNA Expression nicht signifikant beeinflusst wurde. Die geringere mRNA Expression des hypoxiesensitiven HIF-2alpha und die fehlende Beeinflussung der HIF-1alpha mRNA Expression lassen eine Hypoxie im pulmonalen Gewebe und somit auch eine systemische fetale Hypoxie unwahrscheinlich erscheinen. HIF-2alpha hat während der pränatalen Lungenentwicklung wesentlichen Einfluss auf die Induktion der VEGF Expression. In der vorliegenden Arbeit konnte eine niedrigere pulmonale Expression der VEGF mRNA in der Gruppe der IUGR Feten bei hoher Korrelation zur HIF-2alpha Expression nachgewiesen werden, während die mRNA der VEGF Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2) nicht unterschiedlich exprimiert wurde. Die geringere VEGF mRNA Expression in den Lungen der IUGR Feten kann Hinweis auf ein geringeres angiogenetisches Potential im pulmonalen Gewebe sein. Die mRNA Expression der SP A-C war in den Lungen der wachstumsretardierten Feten niedriger als in der Kontrollgruppe, wohingegen die mRNA Expression des SP D nicht beeinflusst wurde. Eine niedrige SP-B und SP-C mRNA Expression ist mit der Entstehung neonataler respiratorischer Störungen assoziiert. Daher ist die geringere pulmonale mRNA Expression dieser Faktoren in der Gruppe der IUGR Feten als prädispositionierender Faktor für respiratorische Erkrankungen zu werten. SP-A ist Teil der angeborenen pulmonalen Immunabwehr. Der niedrigeren SP-A mRNA Expression in der Gruppe der wachstumsretardierten Feten kann eine Rolle bei der beeinträchtigten lokalen Immunantwort intrauterin wachstumsretardierter Feten zukommen.
Die fehlende Beeinflussung der mRNA Expression der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-alpha sowie eine erhöhte Expression des anti- inflammatorischen IL-10 in der Gruppe der Wachstumsretardierten macht eine intrauterine Inflammation im vorliegenden Modell unwahrscheinlich.
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