Erstellung einer Signaltransduktionskarte für das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1
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Zusammenfassung
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1 (IL-1) ist ein zentraler Regulator entzündlicher Reaktionen. Seine hochpotente Wirkung entfaltet IL-1 über die rezeptorvermittelte Expression einer Vielzahl von weiteren entzündungsrelevanten Genen wie z.B. dem Chemokin IL-8. Diese Reaktion findet in fast allen menschlichen Geweben und Zelltypen statt. Intrazellulär ist jeder einzelne Reaktionsschritt innerhalb des IL-1-Signalwegs genauestens reguliert und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen involvieren eine Vielzahl von Signalmolekülen, deren Interaktionen durch reversible posttranslationale Modifikationen sehr fein koordiniert werden. Eine Störung dieser Balance kann auf jeder Ebene zur Dysregulation von zellulären Entzündungsreaktionen und zur Auslösung von entsprechenden organbezogenen oder systemischen Krankheitsbildern führen. Mittlerweile können IL-1-abhängige entzündliche Syndrome durch pharmakologische Blockade des IL-1-Rezeptors oder durch Neutralisation des Zytokins mittels Antikörpern erfolgreich behandelt werden, wodurch die zentrale pathophysiologische Rolle von IL-1 bei der Entzündung unterstrichen wird. Auf der Grundlage des seit der Entdeckung von IL-1 vor knapp 30 Jahren kumulierten molekularen Wissens wurde eine IL-1-Signaltransduktionskarte erstellt, in der Ergebnisse aus 503 Originalarbeiten abgebildet sind. Hierbei wurden 256 verschiedene Moleküle (206 Proteine, 40 Zielgene und 10 mRNAs) als Knotenpunkte und 605 molekulare Verknüpfungen (363 physikalische Interaktionen, 202 enzymatische Reaktionen und 40 Translokationen zwischen verschiedenen Zellkompartimenten) in Form von Verbindungspfeilen dargestellt. Alle Elemente sind mit den zugrunde liegenden Informationen zu den Originalarbeiten verknüpft. In dieser Arbeit wurde darüber hinaus demonstriert, dass sich auf der IL-1-Signaltransduktionskarte experimentelle Daten farbcodiert abbilden lassen. Genomweite Transkriptomdaten aus drei unterschiedlichen Zellsystemen (PBMC, HEK293IL-1R und HeLa-tTA) wurden auf die IL-1- Signaltransduktionskarte projiziert und zeigen die differentielle Expression von Komponenten aus dem IL-1-Signalnetzwerk in Abhängigkeit von Stimulus, Stimulationsdauer, der Verwendung eines Hemmstoffs und der untersuchten Zellart. Somit dient die IL-1-Signaltransduktionskarte zum einen als virtuelles Gedächtnis für das sich stetig erweiternde molekulare Wissen, zum anderen bildet sie die ablaufenden Reaktionen bei Perturbationen des IL-1-Signalsystems ab und bietet so einen Überblick über mögliche pharmakologische Interventionen und ihre zellulären Konsequenzen bei der molekularen Therapie IL-1-abhängiger Entzündungsreaktionen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler