Die Familie der Matrix Metalloproteinasen (MMPs) ist in der Lage alle Komponenten der extrazellulären Matrix proteolytisch zu degradieren. MMPs spielen daher eine entscheidende Rolle für die Parenchymdestruktion in chronischen Lungenerkrankungen, inklusive der cystischen Fibrose. Eine Erhöhung der MMPs sowie ein Ungleichgewicht zu deren Inhibitoren, den Tissue Inhibitors of Metalloproteases (TIMP), steht in engem Zusammenhang zur Lungenfunktion und einer akuten pulmonalen Exazerbation. Mit Zunahme der Lebenserwartung erwachsener CF-Patienten kann die genaue Betrachtung des Proteasen-Antiproteasen-Verhältnisses sowie das Verhalten der MMP-9 Isoenzyme für die Langzeitprognose von grundlegender Bedeutung sein, da aktuell objektive Methoden zur Evaluierung des Krankheitsverlaufs und Therapieerfolgs fehlen.In dieser Arbeit wurden 136 Serumproben von 58 erwachsenen CF-Patienten sowie 40 Serumproben von 40 gesunden Kontrollpersonen mit Hilfe der Gelatinezymographie qualitativ und quantitativ auf die Anwesenheit von MMP-2 und MMP-9 untersucht. Schwerpunktmäßig wurden die gelatinolytische Aktivität der MMP-9 Isoenzyme, der aktiven und latenten Formen des MMP-9 Homodimers, des MMP-9/NGAL-Heterodimers sowie der aktiven und latenten Form des MMP-9 Monomers gemessen. Die Bestimmung erfolgte durch den Western Blot. Darüber hinaus wurden mittels ELISA Technik die Konzentrationen von MMP-2, MMP-8, MMP-9 und TIMP-1 bestimmt. Des Weiteren erfolgte eine klinische Unterteilung der Patientengruppe mit pulmonaler Exazerbation (PEx) nach dem Rosenfeld-Score. In neun Fällen erfolgte mittels der Werte aus Zymographie und ELISA eine Verlaufskontrolle vor und nach intravenöser antibiotischer Therapie.In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die quantitative zymographische Bestimmung von aktivem und latentem MMP-9 sowie MMP-2 in einer hohen Korrelation zu den gewonnen ELISA Daten steht (r = 0,882). Für alle MMP-9 Isoenzyme und MMP-2 fanden sich erhöhte Enzymkonzentrationen im Vergleich zu der Kontrollgruppe, wobei eine deutliche Dominanz des aktiven MMP-9 Homodimers sowie des MMP-9/NGAL Heterodimers ersichtlich war. Von den 58 CF-Patienten wurde nach den klinischen Rosenfeld Kriterien bei 16 CF-Patienten eine akute pulmonale Exazerbation (PEx) diagnostiziert. Die Enzymkonzentrationen für MMP-2, MMP-8 und MMP-9 waren bei CF-Patienten mit PEx signifikant erhöht, verglichen mit CF-Patienten ohne PEx oder der gesunden Kontrollgruppe. MMP-2, MMP-8 und MMP-9 korrelierten zudem negativ mit den Lungenfunktionswerten, wie FEV1 und Vitalkapazität. Unter einer intravenösen antibiotischen Therapie bei CF-Patienten mit PEx konnte parallel zur Krankheitssymptomatik eine Abnahme von MMP-8 und MMP-9 beobachtet werden. TIMP-1 war in allen Proben (Kontrolle, CF-Patienten ohne PEx, CF-Patienten mit PEx) nachweisbar, die Konzentrationszunahme mit zunehmender Entzündungsreaktion fiel jedoch weniger stark aus als der Anstieg von MMP-9. Das Verhältnis von MMP-9 zu TIMP-1 stieg zwischen der Kontrollgruppe und CF-Patienten ohne PEx (p < 0,01) sowie zwischen CF-Patienten ohne PEx zu CF-Patienten mit PEX (p < 0,05) signifikant an. Es liegt also bei CF-Patienten ein Ungleichgewicht der Proteasen gegenüber ihren Inhibitoren vor. Zudem fand sich eine hohe Korrelation zwischen der MMP-8 und MMP-9 Konzentration (r = 0,856). Beide Isoenzyme korrelierten gleichzeitig signifikant mit den Leukozyten, insbesondere mit den neutrophilen Granulozyten.Die Ergebnisse betonen, dass erhöhte Serumkonzentrationen verschiedenster MMPs bereits bei klinisch asymptomatischen CF-Patienten erhöht sind, die Expression bei einer akuten pulmonalen Exazerbationen jedoch weiterhin stark zunimmt. Dabei steht nicht nur die MMP-9 Gesamtkonzentration in enger Korrelation zu den klinischen und laborchemischen Befunden, auch dem Verhältnis zu den natürlichen Inhibitoren sowie den aktivierten MMP-9 Isoenzymen kommt eine besondere Bedeutung zu. Hierin besteht ein diagnostischer Ansatzpunkt sowie eine Möglichkeit frühzeitig, also noch bevor sich dauerhafte Schäden eingestellt haben, eine zielgerichtete MMP-basierte medikamentöse Therapie bei CF-Patienten einzuleiten.
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