Regulation der Zytokine IL-4, IL-10 und IL-13 und deren Signalfaktoren in der Rattenlunge nach Endotoxinstimulation im Vergleich zur konstitutiven Expression im Organismus von Ratte und Mensch
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Zusammenfassung
Regulation der Zytokine IL-4, IL-10 und IL-13 und deren Signalfaktoren in der Rattenlunge nach Endotoxinstimulation im Vergleich zur konstitutiven Expression im Organismus von Ratte und Mensch IL-4, IL-10 und IL-13 sind Zytokine, die vornehmlich von T-Helfer2 (Th)-Zellen produziert und sezerniert werden. IL-4 und IL-13 sind biologisch verwandt und teilen ein großes synergistisches Wirkspektrum. Sie haben einen starken Einfluss auf die Genese von Asthma und anderen atopischen Erkrankungen. Th2-Zytokine, im besonderen IL-10, spielen ferner eine besondere Rolle für die Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und fibrotischer Lungenerkrankungen. Der genaue Einfluss dieser Mediatoren auf die Entstehung und den Verlauf schwerer akut-entzündlicher Lungenerkrankungen (z.B. ARDS) ist jedoch nur unvollständig untersucht. In erster Linie wird angenommen, dass diese Zytokine vornehmlich von immunkompetenten Zellen exprimiert werden. In den letzten Jahren konnten einige Arbeiten eine Expression und Sezernierung dieser Proteine in Zellen nicht-leukozytären Ursprungs zeigen. Diese Daten erlauben einen tieferen Einblick in organspezifische Mechanismen der Krankheitsentstehung und stellen organspezifische Regulationsmechanismen in Aussicht. Deshalb hat die vorliegende Arbeit zum Ziel zunächst ein konstitutives zelluläres Expressionsmuster der Zytokinfaktoren IL-4, IL-13, IL-10 sowie deren signaltransduzierenden Faktoren IL-4Ra, STAT6 und IL-10R im Organismus der Ratte zu erarbeiten. Ferner wird speziell auf eine zelluläre Kompartimentierung neben immunkompetenten Zellen fokussiert. Da ein besonderer Einfluss dieser Mediatoren auf die Genese pulmonaler Erkrankungen bekannt ist wird im speziellen die pulmonale konstitutive Expression zwischen den Spezies Ratte und Mensch verglichen. Darüber hinaus wird die zell-spezifische Regulation dieser Zytokinfaktoren unter dem Einfluss von Endotoxin (häufige Ursache schwerer entzündlicher Lungenerkrankungen) in isolierten und blut-frei perfundierten Rattenlungen untersucht. Fasst man die zentralen Beobachtungen der vorliegenden Arbeit zusammen, zeigt sich eine konstitutive Expression von IL-4, IL-13, IL-10 und den signal-vermittelnden Komponenten in allen untersuchten Organen der Ratte. Dabei wurde ein sehr differenziertes zelluläres Expressionsmuster gefunden, welches epitheliale und endotheliale Zellen hervorhebt. Besonders glatte Muskelzellen zeigen eine differenzierte Expression, überwiegend in Bronchien und pulmonalen Gefäßen. Der Vergleich zwischen normalen Rattenlungen und humanen Lungengewebeproben legt dar, dass das konstitutive zelluläre Expressionsprofil zwischen diesen beiden Spezies in weiten Teilen identisch ist. Die vaskuläre Endotoxin-Exposition isoliert-perfundierter Rattenlungen ergab eine differenzierte Regulation der Mediatoren in den einzelnen Zellkompartimenten. Jedoch steht eine Abnahme der Expression von IL-4, IL-13, IL-10 und deren Signalfaktoren nach einer frühen zweistündigen Endotoxin-Exposition im Vordergrund. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen auf ein komplexes organ- und zellspezifisches Expressionsmuster immunmodulierender Th2-Zytokine hin, welches unter inflammatorischen Bedingungen spezifisch reguliert wird. Dies stellt die Möglichkeit in Aussicht, das die Pathogenese schwerer pulmonaler Erkrankungen, wie ARDS, Fibrose oder Asthma, durch lokale nicht-immunkompetente Zellen stark beeinflusst wird. Schlagworte: IL-4, IL-10, IL-13, IL-4R, IL-10R, STAT-6, LPS, Endotoxin, Lunge, Immunohistologie, Ratte, Human, Mensch, Organismus, Expression, ARDS, Inflammation, Asthma, FibroseVerknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2004