Untersuchung der Expression des HERV-K(HML-2)-Gens np9 in verschiedenen Tumorentitäten und Analyse der transkriptionell aktiven Proviren
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Zusammenfassung
Die Einflussnahme endogener retroviraler Elemente auf biologischeFunktionsmechanismen des menschlichen Organismus scheint unumstritten. Währenddie Relevanz dieser Elemente für bestimmte zelluläre Regulationsmechanismen undauch für den Vorgang der Plazentation bereits detailliert nachgewiesen werden konnte, wird die propagierte Assoziation endogener Retroviren mit der Tumorgenese derzeit noch intensiv erforscht. Bei diesen Studien nehmen insbesondere die Mitglieder der Familie HERV-K(HML-2), welche prinzipiell dazu in der Lage wären, für intakte Partikel zu kodieren, eine Schlüsselposition ein. Während für das akzessorische Protein Rec, welches von einer doppelt gespleißten env mRNA von HERV-K(HML-2) Typ 2-Proviren translatiert wird, bereits ein transformationsförderndes Potential beschrieben wurde, wird derzeit intensiv die Beteiligung des Np9-Proteins, welches dem env-Leserahmen von HERV-K(HML-2)-Proviren des Typs 1 entspringt, an der Genese von Neoplasienuntersucht. Np9 wurde im Vorfeld dieser Arbeit auf mRNA-Ebene in Seminomen,Mammakarzinomen und leukämischen Lymphozyten nachgewiesen, nicht jedoch ingesunden Zellen und Geweben (Fibroblasten, Lymphozyten, Magen, Darm, Plazenta).Die Interaktion des Proteins sowohl mit dem Numb/Notch-Signalweg als auch mitPromyelocytic Leukemia Zinc Finger-Protein (PLZF) festigt die propagierte Assoziation mit der Tumorgenese. Im Rahmen dieser Dissertation wurden unter Anwendung des Human GenomeBrowsers erstmals siebzehn HERV-K(HML-2)-Proviren des Typs 1 im menschlichenGenom lokalisiert, welche aufgrund der charakteristischen Deletion von 292 bp imGrenzbereich der Gene pol und env kompetente Proviren zum Spleißen von np9darstellen. Zwölf der detektierten Proviren verfügen über einen intakten offenenLeserahmen für Np9 und erfüllen somit die beiden unabdingbarenGrundvoraussetzungen zur Np9-Expression. np9-Expression wurde schließlich in fünf weiteren Tumorentitäten zuzüglich der bereits genannten Tumorarten Seminom und Mammakarzinom nachgewiesen, wobei im Einzeltumor meist mehrere provirale Loci aktiviert waren. Dabei handelte es sich einerseits um parallele Aktivität genomisch different lokalisierter HERV-K(HML-2) Typ 1-Proviren, andererseits aber auch um gleichzeitige Expression von env-Transkripten sowohl durch Typ 1- als auch durch Typ 2-Proviren. Die analysierten Neoplasien umfassten zwei Hirntumorarten (Glioblastom, anaplastisches Astrozytom), zwei Tumorentitäten des Urogenitaltraktes (Germinom, Nierenzellkarzinom) sowie einen Hauttumor (Melanom). Die beiden bisher detektierten np9-exprimierenden ProvirenHERV-K101(22q11) und HERV-KII(3q13) konnten durch Sequenzanalysen um viernp9-exprimierende provirale Loci im menschlichen Genom erweitert werden. Somitwird np9 insgesamt nachweislich von proviralen Elementen der Loci 1_259 (1p31.1),1_504 (1q22), 3_294 (3q12.3; entsprechend HERV-KII), 5_544 (5q33.3), 21_019(21q21.1), 22_012 (22q11.21) exprimiert. Dabei wurde eine hoheTranskriptionsaktivität von Locus 3_294 beobachtet, insbesondere bezüglich der np9-Transkription in den Hirntumoren. Differierend zu bisher getroffenen Aussagen wurdedas Transkript jedoch auch in gesundem Hodengewebe gefunden. Im Rahmen dieserDissertation konnte letztlich erstmals die Expression unterschiedlicher np9-Transkriptesowohl in einer Tumorentität als auch in einem Einzeltumor aufgrund gleichzeitigerTranskriptionsaktivität unterschiedlicher HERV-K(HML-2)-Proviren nachgewiesenwerden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008