Die Rolle der VEGF-Rezeptoren bei der Arteriogenese im peripheren Kreislauf des Kaninchens
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Zusammenfassung
Gefäßverschlußkrankheiten stellen die Haupttodesursache in den westlichen Industrienationen dar. Trotz vielfältiger, kostenintensiver chirurgischer Interventionsmaßnahmen ist die post-operative Rezidivrate hoch. Zudem besteht für viele Patienten keine Möglichkeit zum Eingriff. So wurde viel Hoffnung in die exogene Stimulierbarkeit endogener Gefäßadaptationsprozesse durch endotheliale Wachstumsfaktoren gesetzt. Diese sollen das Wachstum neuer Gefäße induzieren, welche eine verschlossene Arterie ersetzen können.Dies kann durch endotheliale Aussprossung von Kapillaren geschehen (Angiogenese) oder durch das Auswachsen präexistierender arterio-arteriolarer Verbindungen zu großen konduktiven Kollateralarterien (Arteriogenese). Die muskulären Umgehungsstraßen sind bei weitem effektiver als ein kleinlumiges Kapillargeflecht, um minderperfundierte Gewebe nach Gefäßverschluß ausreichend mit Blut zu versorgen. Zudem können muskuläre Arterien aktiv auf Bedarfsänderungen im Rahmen der Blutversorgung reagieren und sich durch luminale Erweiterung (Vasodilatation) anpassen. So wurden bereits infolge Kollateralisierung im Herzen nicht-klinische Gefäßverschlüsse zufällig bei Untersuchungen entdeckt. Im Rahmen des Kollateralwachstums wurde viel über die Rolle der Angiogenese-faktoren aus der VEGF-Familie diskutiert. Infolge unterschiedlichem Splicings oder Degradation der Primär mRNA existieren mehrere Formen von VEGF, so der Placenta Growth Factor (PlGF), VEGF A-E. Aufgrund der hervorragenden Wirkung der 165 Aminosäuren großen Isoform von VEGF-A (VEGF165) in einigen Tiermodellen, nahm man an, dieses Glykoprotein sei das herausragende Molekül für die Stimulierung der Arteriogenese. Jedoch versagte es in seiner ersten klinischen Phase II Studie. Daher wurde in dieser Dissertation die Rolle des endothelialen VEGFR-2 mit der des monozytären VEGFR-1 im Rahmen des Kollateralwachstums verglichen. Neben VEGF, der Agonist beider Rezeptoren ist, wurde sein selektiv den VEGFR-1 bindendes Homolog PLGF-2 und der ausschließlich VEGFR 2 aktivierende VEGF-E in den Kollateralkreislauf infundiert. Somit bestand die Möglichkeit zur Differenzierung zwischen endothelialen und monozytären Prozessen im Rahmen des Gefäßwachstums nach arteriellem Gefäßverschluß. Vielmehr sollte untersucht werden, welcher Prozeß ein stärkeres Kollateralwachstum und somit eine Verbesserung der Blutzufuhr zum ischämischen Gewebe bewirken kann. Zur quantitativen Analyse wurde ein neues in vivo Hämodynamikmodell in der Femoralis-ligierten Kaninchenhintergliedmaße etabliert, welches zur Bestimmung des Kollateralflusses mit perivaskulären, auf Ultraschall basierenden, Flußmeßsonden arbeitet. Es mißt den dem Kollateralfluß entsprechenden Blutfluß zur Hintergliedmaße in der A. iliaca externa und den Druckgradienten entlang des Kollateralsystem um die Verschlußstelle herum. Hieraus kann in vollständiger Vasodilatation die maximale kollaterale Konduktanz errechnet werden. Dieser hämodynamische Parameter korreliert mit dem Fließwiderstand und somit mit dem Kollateralwachstum. Das hier beschriebene Modell ist dem auf der Mikrosphären-Technik basierenden Vorläufermodell überlegen. Mikrosphärentechniken bergen die Gefahr der Fehlmessung, da nur einzelne Muskelproben stellvertretend für die Blutzufuhr zur ganzen Gliedmaße analysiert werden. Die Messung in der A. iliaca externa dagegen erfaßt den vollständigen Blutfluß zur Hintergliedmaße. Die mit dem neuen Modell erhaltenen hämodynamischen Ergebnisse und zusätzlich postmortal angefertigte Angiographien nach einer Woche lokaler Applikation zeigten, daß zwar der VEGFR-1-spezifische PlGF 2 nicht aber der VEGFR-2-spezifische VEGF-E wesentlich zum Kollateralwachstum beitragen. Die Resultate mit PlGF-2 fielen sogar höher als mit dem beide Rezeptoren bindenden VEGF aus.Die Experimentalergebnissse beweisen die herausragende Rolle von VEGFR-1 auf Monozyten im Rahmen der Stimulation des Kollateralwachstums. Die Aktivierung des endothelialen VEGFR-2 erwies sich nicht nur als ungeeignet zur Verstärkung der Arteriogenese, sie hemmte sogar ihren Verlauf. Die Kombination aus VEGF-E und PlGF-2 erzielte nicht die Wirkung von PlGF-2 alleine. Demnach scheint keine Notwendigkeit für eine Kooperation der beiden VEGF-Rezeptoren im Rahmen der Arteriogenese zu bestehen. Zusätzlich konnte eine Akkumulierung von aktivierten Monozyten/Makrophagen in der Peripherie von Kollateralgefäßen nach Gabe von PlGF-2 beobachtet werden. Zusammengefaßt läßt sich somit sagen, daß die mit dem für VEGFR-1 spezifischen PlGF-2 dokumentierte arteriogene Wirkung durch dessen Monozyten-aktivierende Eigenschaft bedingt ist. Daher scheint die Stimulierung des Kollateralwachstums durch die Aktivierung von Monozyten ein effektiver Weg zur Behandlung von Gefäßverschlußerkrankungen zu sein.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen: http://www.dvg.net/ DVG Service, 2003