Einfluss der Hyperglykämie auf den männlichen Reproduktionstrakt unter Berücksichtigung der Entstehung von Glykierungsendprodukten bei Typ 1 Diabetes mellitus
Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Erkrankung, dessen Inzidenz weltweit steigt, sodass zunehmend Männer im reproduktionsfähigen Alter betroffen sind. Zugleich wird eine Zunahme an Fertilitätsstörungen beim Mann beobachtet. Ein bloßer Zufall? Nein. Ein Zusammenhang zwischen T1DM und Subfertilität wird bereits beschrieben. Störungen im Ablauf der Spermatogenese sowie im Glukosestoffwechsel der Sertoli-Zelle sind hierfür mögliche Erklärungen. Eine Relation zwischen Advanced Glycation Endproducts und deren Rezeptorinteraktion (mit RAGE) wird vermutet. Der zugrundeliegende Mechanismus zwischen T1DM und Subfertilität bleibt jedoch ungeklärt.Im Fokus dieser Arbeit wurde, anhand des Ins2Akita+/- Mausmodells und einer kultivierten Sertoli-Zelllinie untersucht, inwiefern Hyperglykämie Einfluss auf die Akkumulation von AGEs im männlichen Reproduktionstrakt nimmt, die Funktion der Sertoli- Zelle stört und inwieweit dies über die Interaktion mit dem Rezeptor RAGE nachfolgende Signalkaskaden beeinträchtigt.Der morphologische Vergleich des Nebenhodens n.d. und hyperglykämischer d. Ins2Akitas+/- ergab, dass die Spermatozoendichte beim d. Tier und zeitlich (12 > 24 Wo.) abnahm. Quantifizierungen von Methylglyoxal wiesen auf, dass es im Verlauf des Reproduktionstrakts (Hoden < Nebenhoden) akkumuliert, über die Zeit zunimmt (12 < 24 Wo.) und beim d. Tier erhöht ist. Färbungen des Hodens mit anti-AGEs, anti-CML und anti-RAGE, zeigten Ablagerungen im Zytoplasma von Sertoli-Zellen und im Bereich der Basalmembran (d > n.d.). ELISAs konnten eine signifikante Zunahme von CML im Hoden des d. (12 Wo.) Tiers bestätigen. Western Blots von RAGE deuten daruaf hin, dass dieses unter Hyperglykämie (d < n.d und 12 > 24 Wo.) abnimmt. Untersuchungen von nachgeschalteten Signalkaskaden ergaben beim 24 Wo. alten d. Tier eine signifikante Abnahme in allen evaluierten Signalwegen (Cdc42, Akt1, ERK). Sertoli-Zellen präsentierten sich robust gegen hohe Glukose- und MG-Werte, wiesen allerdings bereits ab 15 mM Glukose Vakuolisierungen auf.Zusammenfassend wurde aufgezeigt, dass hyperglykämische d. Ins2Akitas+/- (24 > 12 Wo.) eine Verminderung der Spermiendichte aufzeigen, was auf eine reproduktive Beeinträchtiung hinweisen könnte. Während im d. Reproduktionstrakt AGEs vermehrt nachweisbar sind, ist deren Rezeptor erniedrigt und die nachgeschalteten Signalkaskaden herrunterreguliert. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der AGE-Akkumulation und den Veränderungen auf regulatorischer Ebene mit Fertilitätseinschränkungen bei der d. Ins2Akita+/- Maus, ist zu vermuten und sollte systematisch in Fertilitätsstudien geprüft werden.
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