Einfluss von Lepirudin auf die Tissue Factor Expression kultivierter humaner Monozyten
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Der limitierende Faktor für das Langzeitüberleben herztransplantierter Patienten ist die Transplantatvaskulopathie. Verschiedene Studien haben darauf hingewiesen, dass eine Aktivierung des Gerinnungssystems in der Pathogenese der Transplantatvaskulopathie neben immunologischen und inflammatorischen Faktoren eine Rolle spielt. Aktivierte Monozyten können im stimulierten Zustand durch die Expression von Tissue Factor eine hohe prokoagulatorische Aktivität aufweisen und dadurch direkt für die in den betroffenen Gefäßen beobachtete lokale Fibrinablagerung verantwortlich gemacht werden (50, 61, 68). In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von Lepirudin auf die Tissue Factor Expression humaner Monozyten untersucht. Lepirudin ist ein rekombinantes Hirudin und spezifischer Inhibitor der Proteinase Thrombin. Die Experimente wurden unter serumfreien Bedingungen mit Kulturen aufgereinigter humaner Monozyten durchgeführt. Untersucht wurde sowohl der Einfluss von Lepirudin auf die basale, unstimulierte als auch auf die durch LPS stimulierte Tissue Factor Expression der Monozyten. Es konnte gezeigt werden, dass Lepirudin in humanen Monozyten sowohl die basale als auch LPS-stimulierte Tissue Factor Proteinexpression supprimieren kann. Die Inhibition der Tissue Factor Expression beruhte auf einer verminderten Transkription von TF-mRNA in den mit Lepirudin behandelten Zellen. Funktionell führte die verminderte Tissue Factor Expression der Monozyten nach Inkubation mit Lepirudin dosisabhängig zu einer reduzierten prokoagulatorischen Aktivität, die im Rahmen dieser Arbeit als Tissue Factor Aktivität charakterisiert werden konnte. Die basale Tissue Factor Aktivität konnte durch Lepirudin ab einer Konzentration von 0,01 myg/ml statistisch signifikant reduziert werden. In den LPS-stimulierten Monozyten führte erst eine Konzentration von 0,1 myg/ml zu einer statistisch signifikanten Reduktion. Die intrazellulären Signaltransduktionswege, die zu der Inhibition der Tissue Factor Gentranskription durch Lepirudin führten, sind noch ungeklärt. Der bekannte Wirkmechanismus von Lepirudin, die direkte Thrombin-Inhibition, konnte im Zellkulturmodell ausgeschlossen werden.Link to publications or other datasets
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Giessen : VVB Laufersweiler