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Evaluation ausgewählter Angiogenese-Inhibitoren in einem in vitro Modell der Angiogenese

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13018

Zusammenfassung

Der Verlauf vieler Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus,Tumoren, rheumatoide Arthritis) wird durch Angiogenese entscheidendbeeinflusst. Valide Angiogenese-Modelle sind eine Voraussetzung zurErforschung angiogener Mechanismen und zur Entwicklung angiogener undantiangiogener Substanzen. In der vorliegenden Arbeit gelingt die Etablierung eines Mikroshären-gestützten 'Sprouting' Assays (SpA) durch Verwendung boviner retinaler Endothelzellen (BREC). Dieser SpA wird als gut definierter und in der Durchführung einfacher Angiogenese-Assay vorgestellt, der viele Teilschritte physiologischer Angiogenese erfasst. Zunehmend wird die Bedeutung der Dimensionalität von Angiogenese-Assayserkannt. Als primär 3-D in vitro Modell kommt der BREC-SpA physiologisch 3-D ablaufender Angiogenese sehr nahe. Dabei kann der BREC-SpA insbesondereauch als Modell für retinale Neovaskularisationen dienen. bFGF und VEGF sind verantwortlich für die Angiogenese-Induktion im BRECSpA.TNF-alpha bleibt im gezeigten Angiogenese-Kontext ohne Wirkung. Erhöhung der Fibrinogen-Konzentration innerhalb physiologischer Werte hateinen antiangiogenen Effekt im BREC-SpA. Thrombin wirkt in höheren Konzentration angiogen bei Zugabe ins Medium. DerEffekt von 'Medium-Thrombin' ist wohl matrixunabhängig und vermutlichdirekten Wirkungen auf die Endothelzelle zuzuschreiben. Aprotinin ist im BREC-SpA ohne angioregulatorische Wirkung und daherredundant. Der pH-Wert ist eine wichtiger Angiogenese-regulierender Faktor. Die komplette Applikation von Testsubstanzen ins Versuchsmedium führt zurmethodischen Vereinfachung des BREC-SpA und vermindert das Risikounspezifischer Effekte durch (z.B.) pH-bedingte Veränderungen derMatrixstruktur. ECGF/H ist ein potenter angiogener Faktor (aF) im BREC-SpA. ECGF/Hbewirkt teilweise nicht quantifizierbare Sp und sollte daher nicht alsStandardsubstanz im BREC-SpA verwendet werden. Die Produktion von Angiostatin (AS) durch uPA-Proteolyse von Plasminogen(Plg) und Reduktion von Plasmin durch Sulfhydrylgruppen-Donatoren (SHD) istreproduzierbar. Im Vergleich mit Plg-Proteolyse durch Elastase ergibt uPA/SHD-AS-Herstellungeine AS-Variante, die sowohl elektrophoretisch wie auch durch N-terminaleSequenzierung unterschieden werden kann. cRGD und TGF-beta1 sind potente Angiogenese-Inhibitoren (AI) im BREC-SpAund können als Kontrollsubstanzen zum Screening nach neuen AI fungieren. TGF-beta1 zeigt seine AI-Potenz abhängig vom aF und dient als Beispiel für die Kontext-Abhängigkeit von Angiogenese. AS und Endostatin sind im BREC-SpA und in Proliferationsassays mit BRECund humanen Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) ohne antiangiogeneWirkung. Die Ursache der in diesem Kontext fehlenden Wirksamkeit ist unklar. Das in dieser Arbeit vorgestellte Angiogenese-Modell und die dargestelltenSubstanzwirkungen leisten einen Beitrag zur Erforschung der angiogenenMechanismen und Faktoren. Die komplexen Interaktionen im 'Angiogenese-Kontext' müssen weiter intensiv untersucht werden, dafür bietet der BREC-SpAausgezeichnete Voraussetzungen.

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