Experimentelle Untersuchungen zur Wirkung von erhitzten Fetten auf ausgewählte Parameter des Lipidstoffwechsels und der Atherogenese

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2013

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-16590

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Erhitzte Fette entstehen während der thermischen Behandlung fetthaltiger Lebensmittel. Sie enthalten biologisch hochaktive Bestandteile, die natürliche Aktivatoren des Transkriptionsfaktors PPARalpha sind. PPARalpha ist maßgeblich an der Regulation der Fettsäureverwertung beteiligt und seine Aktivierung geht im Tiermodell mit einer verminderten Triglyzeridkonzentration im Serum sowie der Leber einher. Neben der hypolipidämischen Wirkung ist bekannt, dass eine PPARalpha-Aktivierung in vaskulären Zellen zu einer Entzündungshemmung führt, den reversen Cholesteroltransport in Makrophagen aktiviert und dadurch die Atherosklerose hemmt. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Hypothese zu bestätigen, dass erhitzte Fette durch eine PPARalpha-Aktivierung anti-atherosklerotisch wirken.Dafür wurde zunächst über einen Zeitraum von 14 Wochen ein Fütterungsversuch mit einem etablierten Tiermodell der Atheroskleroseforschung, der LDL Rezeptor -Knockout-Maus, durchgeführt. Im Ergebnis führte die Verabreichung erhitzter Fette, welche unter praxisrelevanten Bedingungen hergestellt wurden, zu verminderten Konzentrationen an Triglyzeriden und Cholesterol in Plasma und Lipoproteinen. Weiterhin wurde anhand erhöhter relativer mRNA-Konzentrationen bekannter Zielgene des PPARalpha dessen Aktivierung in der Leber nachgewiesen. Die Ergebnisse der immunhistologischen Auswertung zeigen erstmals, dass die Aufnahme erhitzter Fette die Ausbildung atherosklerotischer Läsionen im Aortenursprung der Tiere reduziert und mit einer erhöhten PPARalpha-Proteinexpression in den krankhaft veränderten Gefäßwandabschnitten einhergeht. Dabei ist anzunehmen, dass die erhöhte PPARalpha-Expression indirekt für die verminderte Expression der inflammatorischen Markerproteine VCAM-1 und smooth muscle actin sowie für die verminderten Lipid- und Kollageneinlagerungen in den Läsionen der Versuchstiere, die erhitztes Fett erhielten, verantwortlich ist. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass erhitzte Fette anti-atherosklerotisch wirken. Dieser Effekt beruht dabei voraussichtlich auf einer günstigen Beeinflussung des Blutlipidprofils auf Grund einer ligandenabhängigen Aktivierung des PPARalpha in der Leber sowie auf der erhöhten Expression des Transkriptionsfaktors in der Gefäßwand, die mit einer Hemmung pro-atherogener Mechanismen wie der Rekrutierung von Monozyten und der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen einhergeht.Zusätzlich sollte in einer zweiten Studie geprüft werden, ob oxidierte Fettsäuren als Bestandteile erhitzter Fette und starke PPARalpha-Aktivatoren für die anti-atherogene Wirkung erhitzter Fette mitverantwortlich sind. Im Fokus standen Untersuchungen zur Wirkung von 13-Hydroxy-9,11-octadecadiensäure (13-HODE) auf die Cholesterolhomöostase in murinen RAW264.7-Makrophagen. Dabei zeigte sich, dass die Behandlung der Zellen mit 13-HODE zu einer gesteigerten PPAR-Transaktivierung führt und die Konzentration von Proteinen erhöht, die an der Regulation des zellulären Cholesteroltransports beteiligt sind. Darüber hinaus führte die Behandlung mit 13-HODE und dem Cholesterolakzeptor Apolipoprotein A-1 (Apo A-1) zu verminderten zellulären Cholesterolkonzentrationen in Makrophagen sowie zu erhöhten Cholesterolkonzentrationen im Kulturmedium. Beim Einsatz selektiver PPARalpha- und PPARgamma-Antagonisten blieben die Effekte von 13-HODE auf den Cholesterolefflux und die ermittelten Proteinexpressionen aus, was darauf hindeutet, dass beide PPAR-Isoformen für die beobachteten Effekte eine Rolle spielen. Die Befunde aus dieser Studie zeigen insgesamt, dass 13-HODE den Apo A-1-abhängigen Cholesterolefflux aus Makrophagen durch Aktivierung des PPAR-LXRalpha-Signalwegs stimuliert. Da eine Cholesterolüberladung in Makrophagen die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen fördert, deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die beobachteten anti-atherosklerotischen Effekte erhitzter Fette in LDL Rezeptor- Knockout-Mäusen zumindest teilweise durch eine Hemmung der Cholesterolakkumulierung und durch eine Stimulierung des reversen Cholesteroltransports in Makrophagen durch oxidierte Fettsäuren, wie 13-HODE, begründet sind.

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