Untersuchung der Wirkung des Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil in Kombination mit Chemotherapie beim Pankreaskarzinom
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Zusammenfassung
Das Pankreaskarzinom ist ein besonders aggressiver Tumor, der durch ausgeprägtes Metastasierungspotential und Resistenz gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung gekennzeichnet ist und bei dem die Diagnose meist erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt wird, bei dem keine Hoffnung auf Heilung besteht. Während der Tumorprogression kommt es zur Anreicherung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC) im Primärtumor und in sekundären lymphatischen Organen, wodurch die antitumorale Immunantwort unterdrückt wird. Bei dem Wirkstoff Sildenafil handelt es sich um einen Phosphodiesterase-5 Inhibitor, der die immunsuppressive Wirkung von MDSC unterdrückt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Sildenafil auf die Überlebensrate tumortragender Mäuse alleine und in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Gemcitabin untersucht und Leukozyten phänotypisch charakterisiert, mit dem Ziel die immunsuppressiven Wirkungen von MDSC zu neutralisieren und dadurch antitumorale T-Zellimmunantworten zu stimulieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Sildenafil die Überlebensrate bei weiblichen Mäusen signifikant verlängert. Zudem konnte die Anzahl an MDSC im Primärtumor bei den Weibchen signifikant reduziert werden, sodass es bei diesen zu einem signifikanten Anstieg an naiven CD8+ T-Zellen kam. Bei der Kombinationsbehandlung mit Sildenafil und Gemcitabin konnte die Überlebensrate nicht signifikant verlängert werden. Die Anzahl an CD4+ T-Zellen, sowie Tem und Tcm war bei gesunden männlichen Mäusen nach Sildenafilbehandlung signifikant erniedrigt. Bei den gesunden Weibchen kam es zu einem signifikanten Anstieg an Tcm und einer Reduzierung von Gr-1+CD11b+ Zellen. Durch den Einsatz von Gemcitabin konnte die Anzahl an regulatorischen T-Zellen signifikant reduziert werden. Unsere Versuchsdaten haben somit gezeigt, dass die Wirkung von Sildenafil geschlechtsabhängig ist und bei den Weibchen einen positiven Effekt ausübt. Dadurch konnte die Unterdrückung der immunsuppressiven Wirkung von MDSC durch Sildenafil beim weiblichen Geschlecht bestätigt werden und stellt somit eine Grundlage für neue Möglichkeiten in der Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms dar.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler