Haben Kinder und Adoleszenten mit idiopathischem Kleinwuchs eine verminderte Steroidhormonbiosynthese?

Abstract

Fragestellung:Der Idiopathische Kleinwuchs (ISS) ist charakterisiert durch ein temporär langsameres Wachstum und durch einen funktionellen Wachstumshormonmangel, ein retardiertes Knochenalter, einen verzögerten Pubertätseintritt sowie durch ein niedriges Gewicht bzw. BMI.In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde der Frage nachgegangen, ob bei Kindern und Adoleszenten mit ISS im Vergleich zu Kindern und Adoleszenten ohne ISS die Steroidhormonproduktion vermindert ist und dies eventuell eine Rolle in der Ätiologie von ISS spielen könnte.Probanden und Kontrollgruppe:Es wurden die Steroidhormonexkretionsraten von 163 Kindern und Adoleszenten mit ISS (100 Jungen und 63 Mädchen) im Alter von 3-18 Jahren (ISS-Probanden) mit denen eines Normalkollektivs von 400 Kindern und Adoleszenten (200 Jungen und 200 Mädchen) aus der DONALD- (Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed) Studie im Alter von 3-18 Jahren (Kontrollgruppe) verglichen.Material und Methodik:Mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) wurden 24-Stunden Harnsteroidhormonprofile der ISS-Probanden und der Kontrollgruppe erstellt. Verglichen wurden zum einen die Exkretionswerte für die Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA und seinen Metaboliten (DHEA&M = DHEA+16a-Hydroxy-DHEA+ Androstentriol-16a), Androstendiol-17ß und für die große Summe der sieben Hauptandrogen-Metaboliten (C19 = Androsteron+Etiocholanolon+DHEA+16a-OH-DHEA+Androstendiol-17a+Androstendiol-17ß+Androstentriol-16a). Zum anderen wurden die drei wichtigsten Glucocorticoidmetaboliten Tetrahydrocortison (THE), Tetrahydrocortisol (THF) und allo(5a)-Tetrahydrocortisol (a-THF) sowie die große Summe aus den sieben Hauptglucocorticoid-Metaboliten (C21 = THE+THF+a-THF+a-Cortol+a-Cortolon+ß-Cortol+ß-Cortolon) untersucht.Ferner wurden ISS- und Kontrollgruppe bezüglich der Enzymaktivitäten der zwei wichtigsten Hormone im Cortisolmetabolismus verglichen: 5a-Reductase (berechnet aus a-THF/THF) und 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenase (11ß-HSD) [berechnet aus (a-THF+THF)/THE]. Weiterhin wurde die Aktivität der 3ß-HSD (berechnet aus [DHEA+16a-OH-DHEA+Androstentriol]/[Androsteron+Etiocholanolon]) untersucht, welche mehrere Reaktionen im Steroidmetabolismus katalysiert und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Adrenarche spielt.Aufgrund der hohen Spezifität des Verfahrens der GC-MS wurden zuverlässige Messwerte geliefert.Ergebnisse:Die Messungen ergaben in der statistischen Auswertung einen signifikanten Unterschied zwischen den Steroidhormonexkretionsraten der ISS-Probanden und denen der Kontrollgruppe: Die ISS-Probanden zeigten für die Androgene DHEA, seinen Metaboliten und C19 sowie für die Glucocorticoide THE, THF, a-THF und C21 signifikant niedrigere Hormonexkretionsraten als die Kontrollgruppe (p < 0,05).Ebenfalls zeigte sich eine signifikant niedrigere 3ß-HSD-Aktivität bei den ISS-Probanden. Bezüglich der Enzymaktivitäten von 5a-Reductase und 11ß-HSD ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (5a-Reductase: p=0,863; 11ß-HSD: p=0,72).Interpretation:Dies bestätigt die Hypothese, dass bei Kindern und Adoleszenten mit ISS eine verminderte Steroidhormonproduktion besteht, und zwar für DHEA und wichtige Glucocorticoide. Aufgrund des wichtigen Einflusses von DHEA auf die Adrenarche und die Pubarche sowie des Einflusses der Glucocorticoide auf Gewicht und BMI lässt sich ein Zusammenhang zwischen verminderter Steroidhormonproduktion und Entstehung der ISS vermuten. Bei der Regulierung der adrenalen Hormonausschüttung spielt das Hormon Leptin eine wichtige Rolle. Für die reduzierten Konzentrationen von DHEA und den Glucocorticoiden ist wahrscheinlich die Wirkung des Leptins auf Rezeptoren in der Nebennierenrinde verantwortlich.Schlussfolgerung:Das Hormon Leptin scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Idiopathischen Kleinwuchses zu spielen. Aufgrund der widersprüchlichen Angaben in der Literatur sind allerdings noch weitere Studien zur Analyse der Leptinkonzentration bei Kindern und Adoleszenten mit ISS notwendig. The problem at stake:Idiopathic short stature (ISS) is characterized by a temporary slow growth and a functional growth hormone deficiency, a delayed bone age, a delayed onset of puberty, as well as depressed weight, or rather BMI.In the present retrospective study, we looked into the question of, whether with children and adolescents with ISS, in comparison to children and adolescents without ISS, there is a reduced steroid hormone production and, if this could play a role in the etiology of ISS.Test persons and control group:We compared the steroid hormone excretion rates of 163 children and adolescents with ISS (100 boys and 63 girls) within the ages of 3 and 18 years (ISS-test persons) with those of a normal community of 400 children and adolescents (200 boys and 200 girls) from the Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed (DONALD) study, within the ages of 3 and 18 years (control group).Material and Approach:With the help of gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), 24 hours urinary steroid profiles of the ISS-test persons and the control group had been established. Things to be compared, on the one hand, were the excretion values for the androgens dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA and its metabolites (DHEA&M=DHEA+16 a-hydroxy-DHEA+androstentriol-16a), androstenediol-17ß and for the big sum of the seven main androgenic metabolites (C19=androsterone+etiocholanolone+DHEA+16a-OH-DHEA+androstenediole-17a+androstenediole-17ß+androstentriol-16a). On the other hand, the three most important glucocorticoid metabolites tetrahydrocortisone (THE), tetrahydrocortisol (THF) and allo(5a)-tetrahydrocortisol (a-THF) as well as the big sum from the seven main glucocorticoid-metabolites (C21=THE+THF+a-THF+a-cortol+a-cortolone+ß-cortol ß-cortolone) were examined.In addition, the ISS group and the control group were compared on the basis of the enzyme activities of the two most important hormones in the cortisol metabolism: 5a-reductase (calculated from a-THF/THF) and 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase (11ß-HSD) [calculated from (a-THF+THF)/THE]. Furthermore, the 3ß-HSD-activity, (calculated from [DHEA+16a-OH-DHEA+androstentriol]/[androsterone+etiocholanolone], was examined, which catalyzesseveral reactions in the steroid metabolism and plays an important role with the regulation of adrenarche.As a result of the high specificity of the procedure of GC-MS, reliable measuring values were arrived at.Results:The calculations resulted in the statistical evaluation a significant difference in the steroid hormone excretion rates of the ISS test persons group and the control group: In the ISS-group the excretion rates for the androgens DHEA, its metabolites and C19 as well as for the glucocorticoids THE, THF, a-THF and C21 were all significantly lower than in the control group (p<0.05).Likewise, it presented itself a significantly depressed 3ß-HSD activity with the ISS test persons. Concerning the enzyme activities of 5a-reductase and 11ß-HSD, they unfolded no significant differences (5a-reductase: p=0.863; 11ß-HSD: p=0.72)Interpretation:This confirmed our hypothesis that there is a decreased steroid hormone production in children and youngsters with ISS, namely, DHEA and important glucocorticoids.The important influence of DHEA on adrenarche and pubarche as well as the influence of glucocorticoids on weight and BMI lead to the assumption that there is an interrelationship between decreased steroid hormone production and the emergence of ISS. The hormone Leptin plays an important role with the distribution of the adrenal hormones. The effect of Leptin on receptors in the adrenal cortex is probably responsible for the decreased concentration of DHEA and the glucocorticoids.Conclusion:The hormone Leptin appears to play an important role in the pathogenesis of idiopathic short stature. As a result of the contradictory declarations in the literature, it is, however, important to conduct further studies into the analysis of the concentration of leptin in children and adolescents with ISS.