Einfluss von Tumor-Stroma-Interaktionen auf das Chemoresistenzverhalten von Pankreaskarzinomzellen in vitro und in vivo
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Zusammenfassung
Die Therapie des duktalen Pankreasadenokarzinoms zeigt nach wie vor kaum Aussichten auf Erfolg, resultierend in einer ausgesprochen niedrigen Fünf-Jahres-Überlebensrate von ca. zwei Prozent. Eine wesentliche Ursache für die geringe Therapieeffizienz liegt in der hohen Chemoresistenz von Pankreasadenokarzinomen. Diese Chemoresistenz basiert hauptsächlich auf der geringen Sensitivität gegenüber Zytostatika-induzierter Apoptose, die Pankreasadenokarzinome entweder schon zu Therapiebeginn aufweisen (intrinsische Resistenz) oder aber erst im Laufe der Therapie entwickeln (extrinsische Resistenz). Das duktale Pankreasadenokarzinom ist weiterhin vor allem durch eine massive desmoplastische Stromabildung gekennzeichnet, deren Folge ist, dass das Tumorstroma einen großen Einfluss auf die maligne Transformation des Gangepithels und dessen biologische Eigenschaften hat. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte die Bedeutung von Tumor-Stroma-Interaktionen für die Entstehung und Manifestation von Chemoresistenz in humanen Pankreas-karzinomzellen untersucht werden.Es konnte gezeigt werden, dass humane Pankreaskarzinomzellen, die durch Co-Kultivierung mit murinen Pankreasfibroblasten dem Einfluss von Tumor-Stroma-Interaktionen über mehrere Wochen ausgesetzt waren, sowohl in vitro als auch in vivo effektiv vor Zytostatika-induzierter Apoptose geschützt wurden. Als grundlegender Mechanismus dieser Apoptoseresistenz konnte eine erniedrigte Expression der Initiator-Caspasen 8 und 9 sowie der Effektor-Caspasen 3 und 7 in den cokultivierten Pankreaskarzinomzellen identifiziert werden. Die verminderte Expression der Procaspasen auf Proteinebene war dabei nicht bedingt durch eine veränderte proteasomale Degradation, sondern durch erniedrigte Level an Caspase-mRNA, resultierend aus einer verringerten Transkription der Caspase-Gene. Die Resistenz sowie die herunterregulierte Expression der Procaspasen in den cokultivierten Pankreaskarzinomzellen konnte dabei mit dem DNA-Methylierungsinhibitor 5-Azacytidin aufgehoben werden, so dass ein erhöhter DNA-Methylierungsgrad der Caspase-Gene selbst oder von Caspase-regulierenden Genen als Ursache der erniedrigten Caspase-Expression angesehen werden kann. Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Tumor-Stroma-Interaktionen bei der Entstehung und Manifestation von Chemoresistenz in Pankreasadenokarzinomzellen in vitro und in vivo und trägt durch Aufdeckung molekularer Mechanismen der Caspaseregulation zum Verständnis der Chemoresistenz des duktalen Pankreasadenokarzinoms bei.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2006